La grande majorité des prescriptions d’IMAO concernaient la tranylcypromine et la phénelzine, qui restent largement les IMAO de choix aujourd’hui. Ainsi, les IMAO sont devenus la première classe d’antidépresseurs dont l’usage s’est généralisé au début des années 1960. Dans les années 1960 et 1970, les médicaments combinés comprenant des antidépresseurs et des agents neuroleptiques sont devenus populaires. Un tel exemple était Parstelin, une combinaison de tranylcypromine et de trifluopérazine.
Le succès des IMAO à la fin des années 1950 et au début des années 1960 a soudainement changé lorsque l’iproniazide a été retiré du marché américain en raison de préoccupations concernant l’hépatotoxicité. Les IMAO ont été rapidement remplacés par les TCA dans les années 1960. Lpez-Muoz et Alamo1 suggèrent que le retrait de ces médicaments en raison de l’hépatotoxicité et de la jaunisse a peut-être été une réaction excessive. Ils soulignent également l’effet dramatique qu’un médicament « antidépresseur » a eu sur l’attitude générale à l’égard de la dépression.
Le fait qu’un médicament qui modifie les monoamines du cerveau puisse traiter une maladie psychiatrique telle que la dépression suggère que le mécanisme d’action pourrait être un déséquilibre chimique et non une réaction essentiellement psychologique. Même si l’ECT était connu pour avoir un effet antidépresseur puissant, ce n’est que lorsqu’un antidépresseur pharmacologique a été découvert que le concept fondamental d’une cause neurobiologique de la dépression a été cristallisé.
Pharmacologie
L’enzyme monoamine oxydase existe en 2 sous-types, MAO-A et MAO-B. La MAO-A métabolise la sérotonine et la norépinéphrine (NE), les monoamines les plus étroitement liées à la dépression. La MAO-B métabolise préférentiellement la dopamine et les amines traces, dont la phénéthylamine. La tyramine est métabolisée à la fois par la MAO-A et la MAO-B. L’inhibition de la MAO-B n’est pas efficace en tant qu’antidépresseur car elle n’a pas d’effet direct sur le métabolisme de la sérotonine ou du NE. La MAO-A cérébrale doit être inhibée pour qu’un effet antidépresseur se produise. Le rapport entre la MAO-A et la MAO-B varie dans l’organisme. Dans le cerveau humain, le rapport entre la MAO-A et la MAO-B est de 25 % à 75 %, alors que dans le foie, ce rapport est de 50 % à 50 %. Le rapport est de 80% à 20% dans l’intestin, et dans les neurones adrénergiques périphériques, le rapport est de 90% à 10%.2
Les IMAO agissent en inhibant l’activité de la MAO et en empêchant la dégradation des neurotransmetteurs monoamines (sérotonine et NE), augmentant ainsi leur disponibilité. L’inhibition peut être réversible ou irréversible. Lorsqu’un IMAO se lie de façon covalente à l’enzyme, il est inhibé de façon irréversible et l’enzyme est désactivée de façon permanente.3 L’activité enzymatique ne peut être rétablie tant que l’organisme ne remplace pas l’enzyme par une nouvelle synthèse enzymatique. Le rétablissement de l’activité complète peut prendre jusqu’à 2 semaines. La tranylcypromine et la phénelzine, les IMAO les plus couramment prescrits, sont des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles des isoformes MAO-A et MAO-B. La tranylcypromine a été développée à l’origine comme un analogue de l’amphétamine et a donc également certains effets semblables à ceux de l’amphétamine.
La pharmacocinétique des deux médicaments est très différente. Caddy et ses collègues4 ont observé que la phénelzine a une demi-vie de 2 heures. Weber-Grandke et ses collègues5 ont observé que la tranylcypromine existe à la fois sous forme d’énantiomère +, avec une demi-vie de 0,75 heure, et d’énantiomère -, avec une demi-vie de 1,5 heure. Néanmoins, puisque l’activité se produit par l’inhibition irréversible de la MAO, la pharmacocinétique de la concentration de ces médicaments semble avoir peu de rapport avec l’effet. L’inhibition de la MAO persistera longtemps après l’élimination du médicament de l’organisme.
Peu après l’introduction des IMAO dans la pratique clinique au début des années 1960, l’effet indésirable très grave de la crise hypertensive a été observé. La crise hypertensive a été initialement décrite comme un « effet fromage ».6 On sait maintenant que cet effet est causé par la quantité de tyramine ingérée et qu’il est proportionnel à celle-ci. La tyramine est un puissant libérateur de NE. Lorsque l’activité de la MAO est normale, le NE libéré par la tyramine orale peut être métabolisé, notamment par la MAO-A dans la paroi intestinale. Cependant, lorsque la MAO est inhibée, la quantité de NE libérée peut augmenter la pression artérielle. Une personne moyenne peut ingérer environ 400 mg de tyramine avant qu’une stimulation excessive des récepteurs adrénergiques ne se produise et que la pression artérielle n’augmente.7
Parce que les IMAO inhibent la MAO-A et la MAO-B, si un IMAO comme la tranylcypromine ou la phénelzine est administré avant l’ingestion de tyramine, la sensibilité à la tyramine est considérablement augmentée. L’ingestion d’aliments riches en tyramine peut provoquer une réponse pressive chez un patient présentant une inhibition de la MAO-A et de la MAO-B, c’est-à-dire une augmentation de la pression artérielle systolique de 30 mm Hg ou plus. La tyramine qui s’échappe dans la circulation systémique est délivrée aux neurones sympathiques noradrénergiques, où elle provoque la libération de NE. Comme la MAO-A est inhibée, la libération de NE entraîne une augmentation de la pression artérielle. Chez les patients qui ont reçu de la tranylcypromine ou de la phénelzine, la quantité de tyramine qui peut être ingérée sans danger est probablement inférieure à 8 mg.7
La réaction tyramine-fromage, les crises hypertensives et les régimes IMAO
L’acide aminé tyrosine (du mot grec pour fromage, tyros) a été isolé du fromage dès 1846. En 1911, on savait que la tyramine (dérivée de la tyrosine) avait le potentiel d’augmenter la pression artérielle. Cependant, c’est une série de rapports de cas dans les années 1960 décrivant des crises hypertensives associées aux IMAO qui a mis en avant la relation IMAO-fromage et a contribué au déclin rapide de l’utilisation des IMAO à une époque où la sensibilité médico-légale augmentait.6,8
Cela a également conduit au développement de restrictions alimentaires détaillées qui n’étaient pas toujours fondées sur des preuves. Une enquête internationale menée au début des années 1980 a révélé que pas moins de 70 aliments limités figuraient dans divers régimes IMAO.9 Shulman et ses collègues10 ont ensuite mené une série d’analyses systématiques et minutieuses de la tyramine qui, en conjonction avec une revue de la littérature des rapports de cas, ont abouti à un régime IMAO nettement plus simple (tableau). Ce régime tente de trouver un équilibre entre la sécurité des patients et la conformité – seuls quelques aliments sont limités, comme les fromages et les viandes vieillis, la bière pression, l’extrait de levure concentré (marmite), la choucroute et les sauces de soja.
Pratique actuelle
L’utilisation des IMAO a diminué depuis les années 1960. Des données sur les soins de santé de 1997 à 2007 ont été utilisées dans le cadre d’une étude de cohorte observationnelle basée sur la population pour déterminer les tendances en matière de prescription et les profils de sécurité des IMAO chez les personnes âgées.11 Seuls 348 nouveaux utilisateurs continus d’IMAO irréversibles ont été identifiés sur la période de 10 ans. Le taux d’incidence annuel des prescriptions d’IMAO (nouveaux utilisateurs pour lesquels aucun IMAO n’avait été prescrit l’année précédente) a diminué de 3,1 pour 100 000 en 1997 à 1,4 pour 100 000 en 2006, tandis que la prévalence (parmi les personnes en Ontario pour lesquelles des IMAO ont été prescrits) a diminué de 400 en 1997 à 216 en 2006. En 2002, les antidépresseurs dans leur ensemble ont été prescrits à un rythme croissant (10 900 pour 100 000 personnes âgées). En revanche, au cours de la même année, les prescriptions d’IMAO sont tombées à 21,3 pour 100 000. En d’autres termes, seulement 1 ordonnance sur 500 pour des antidépresseurs destinés aux adultes plus âgés concernait un IMAO. Comme prévu, les IMAO étaient utilisés principalement pour les adultes plus âgés qui avaient un taux élevé d’utilisation antérieure d’autres antidépresseurs et d’ECT.
Bien que l’utilisation des IMAO comme traitement de première ligne ait considérablement diminué, ces agents sont restés dans l’arsenal clinique pour la dépression réfractaire et la dépression atypique. Winbiscus et ses collègues12 ont passé en revue les preuves de l’utilisation des IMAO dans la dépression atypique. Ce sous-type de dépression est défini par une réactivité de l’humeur et 2 des symptômes suivants : prise de poids ou hyperphagie, augmentation du sommeil, sensation subjective de paralysie plombée, et un trait de personnalité d’hypersensibilité au rejet. On estime que 30 % des patients souffrant de dépression unipolaire peuvent répondre aux critères de la dépression atypique.13
La plus grande étude sur la dépression atypique a été entreprise par Quitkin et ses collègues.14 La phénelzine s’est avérée supérieure à l’amitriptyline, un TCA, pour la dépression atypique chez plus de 400 patients. À l’aide d’une méta-analyse, Henkel et ses associés 15 ont trouvé une taille d’effet moyenne de 0,45 en faveur des IMAO par rapport au placebo et une taille d’effet plus modeste de 0,27 en faveur des IMAO par rapport aux ATC, soit des résultats similaires à ceux de Quitkin et de ses collègues.14
L’étude naturaliste STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) largement citée, menée aux États-Unis, prévoyait une séquence d’options thérapeutiques en fonction de la réponse. Le principal critère d’évaluation de cette étude était la rémission, définie par un score inférieur à 7 sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton. Le résultat secondaire était la réponse définie par une réduction de 50 % sur le Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QUIDS).
Sur les 4 niveaux de traitement de l’étude, le niveau 4 comprenait un passage à l’IMAO tranylcypromine ou à une combinaison de 2 antidépresseurs, la mirtazapine et la venlafaxine. Les taux de réponse et de rémission se sont avérés non significativement plus élevés dans le groupe de l’association d’antidépresseurs que dans le groupe tranylcypromine. Le taux de rémission pour les antidépresseurs combinés était de 14%, alors qu’il n’était que de 7% pour la tranylcypromine. Le taux de réponse pour l’association d’antidépresseurs était de 24 %, contre seulement 12 % pour la tranylcypromine. Il y a eu significativement moins d’abandons de l’essai dans le groupe de l’association d’antidépresseurs que dans le groupe de la tranylcypromine. Chez les 21 patients souffrant de dépression atypique, il n’y a pas eu de différence significative dans les taux de réponse entre les deux groupes. La dose moyenne de tranylcypromine était de 36,9 mg et la dose moyenne de l’association d’antidépresseurs était de 210,3/95,2 mg. Dans l’ensemble, il s’agit d’un résultat décevant pour les IMAO.
Toutefois, un commentaire de Wingo et Ghaemi 16 souligne le fait que parmi les patients randomisés dans le groupe tranylcypromine, 41% étaient entrés dans l’étude en raison d’une intolérance antérieure aux médicaments dans d’autres essais STAR*D, alors que seulement 22% des patients qui ont été randomisés dans le groupe de l’association d’antidépresseurs avaient une intolérance similaire aux médicaments. Cela pourrait très bien expliquer le taux d’abandon accru pour la tranylcypromine et la réponse relativement faible.
Le professeur Phillip Cowan, un éminent psychopharmacologue de l’Université d’Oxford, rapporte son expérience personnelle favorable à l’utilisation de la tranylcypromine. Bien que l’attente en vaille la peine, il note le problème pratique de l’utilisation d’un IMAO dans la dépression réfractaire – la nécessité d’une période d’élimination prolongée pour éviter un éventuel syndrome sérotoninergique. L’attente est de 2 semaines lorsqu’on passe d’un ISRS à un autre et de 5 semaines lorsqu’on passe de la fluoxétine. Cette période intermédiaire nécessite un suivi étroit avec une gestion symptomatique uniquement.
Tableau
Restrictions alimentaires du Sunnybrook Health Sciences Centre pour les patients prenant des IMAO
Lignes directrices et recommandations récentes
Deux articles récents font état de recommandations pour un traitement de la dépression guidé par un algorithme, similaire à celui de l’essai STAR*D. Spijker et Nolen17 ont comparé un algorithme néerlandais pour le traitement de la dépression avec 4 autres lignes directrices, notamment celles du Texas Medication Algorithm Project (TMAP), du Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), du Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP) et de l’étude STAR*D.
La ligne directrice du RANZCP ne mentionne pas du tout les IMAO. Cependant, l’algorithme néerlandais recommande la tranylcypromine comme traitement d’étape 4 et comme traitement d’étape 2 pour la dépression atypique. Les lignes directrices TMAP et CANMAT recommandent les IMAO comme option à l’étape 3.
Une étude allemande a utilisé un algorithme en 10 étapes qui comprend la monothérapie par antidépresseur, l’augmentation par le lithium, le traitement combiné par lithium et IMAO, et enfin l’ECT.18 Les étapes 7 et 8 de l’algorithme comprennent les IMAO combinés au lithium. Dans cette étude prospective monocentrique, il a été démontré que le traitement guidé par l’algorithme produisait des résultats significativement meilleurs et des changements de médicaments moins fréquents que le traitement habituel.
Cet algorithme utilise une augmentation du lithium suivie d’une monothérapie au lithium. En cas d’échec, l’étape suivante comprend l’utilisation d’un IMAO (tranylcypromine) à 20 mg/j en association avec le lithium. En cas d’échec, on utilise alors 40 mg/j de tranylcypromine en association avec du lithium. Les chercheurs suggèrent qu’une meilleure réponse aurait pu être obtenue avec une dose de tranylcypromine plus élevée que la dose maximale de 40 mg/j recommandée dans cet algorithme. Ceci est similaire aux préoccupations de l’essai STAR*D dans lequel une dose moyenne de 36,9 mg de tranylcypromine a été utilisée.
Un article récent de Fawcett19 reflète l’opinion personnelle d’un autre psychopharmacologue expérimenté et très respecté. En raison du nombre limité de patients disponibles pour les essais cliniques, l’orientation dépend souvent de l’expérience personnelle des leaders d’opinion. Selon son expérience, de nombreux patients souffrant de dépression résistante au traitement peuvent atteindre la rémission lorsqu’ils reçoivent un traitement par IMAO. Fawcett considère qu’un traitement complet est d’au moins 6 semaines à la dose maximale tolérée. Il commente également la sécurité relative des IMAO. En plus de 40 ans, il n’a eu qu’un seul cas d’hypertension avec maux de tête induits par le régime alimentaire, qui a été géré en cabinet avec de la thioridazine.
Fawcett souligne la nature de la dépression réfractaire au traitement et la misère à laquelle elle condamne ses victimes. Tout en reconnaissant un certain risque accru, il estime qu’il y a encore une bonne chance de « ressusciter une vie dévastée par la dépression ou même de sauver une vie. » Il évoque 7 patients de sa pratique personnelle souffrant de dépression récalcitrante qui ont été traités avec des IMAO – 6 des patients ont eu une rémission des symptômes. Trois des 6 patients ont reçu une augmentation supplémentaire avec des stimulants. Fawcett donne un sage conseil : « Avant d’initier un IMAO, je me demande : « Si ce patient a la malchance d’avoir une réaction indésirable grave à cause de l’IMAO, puis-je honnêtement dire que l’IMAO était pleinement indiqué ? ». En rétrospective, il a trouvé que la réponse était un « oui » retentissant. »
Résumé
Les leaders d’opinion et plusieurs directives de consensus internationales incluent les IMAO dans l’arsenal de la dépression réfractaire au traitement et de la dépression atypique. À ce titre, nous pensons – comme Fawcett – que le faible taux actuel de prescriptions d’IMAO n’est pas conforme aux recommandations actuelles. Le profil de sécurité des IMAO semble s’être amélioré de façon significative, d’après une étude de cohorte basée sur la population d’adultes plus âgés ; aucun épisode spécifique de crise hypertensive ou de syndrome sérotoninergique n’a été identifié dans cette étude.11
Compte tenu de la probabilité qu’un nombre insuffisant de patients soit disponible pour un essai contrôlé randomisé des IMAO dans la dépression réfractaire ou la dépression atypique, nous devons toujours nous fier aux directives de consensus et à l’opinion des experts. La proportion de patients qui peuvent potentiellement bénéficier des IMAO est importante. Le sous-type de dépression atypique du trouble de l’humeur peut représenter 15 à 29% de tous les patients souffrant de TDM.20
Les résultats de STAR*D suggèrent qu’un tiers des patients souffrant de TDM répondent aux critères de dépression réfractaire au traitement de stade 2. Potentiellement, les IMAO pourraient être utilisés chez une proportion beaucoup plus importante de patients souffrant de troubles de l’humeur que ce n’est le cas actuellement. Des recommandations diététiques révisées, combinées à une psychoéducation concernant la nécessité d’éviter l’exposition concomitante à des agents sérotoninergiques et sympathomimétiques, devraient permettre de trouver un équilibre raisonnable entre les risques et les avantages de l’utilisation des IMAO irréversibles. Parce qu’ils ne sont pas promus par une grande société pharmaceutique et en raison de leur histoire en dents de scie, nous risquons de voir cette classe de médicaments ayant le potentiel de bénéficier à un sous-ensemble important de patients souffrant de troubles de l’humeur reléguée à l’obscurité.
Note de la rédaction : Nos articles de FMC de catégorie 1 font une brève pause. En attendant, nous vous invitons à vous tester : lisez l’article, faites le post-test à la page suivante, puis consultez le corrigé à la dernière page de cet article pour connaître les bonnes réponses.
1. Lequel des produits suivants a été le premier IMAO – qualifié d' » énergisant psychique » ?
A. Tranylcypromine
B. Iproniazide
C. Phénelzine
D. Selegiline
2. Une fois que l’ECT s’est avéré efficace pour traiter la dépression, la cause neurobiologique de la dépression a été cristallisée.
A. Vrai
B. Faux
3. En tant que métaboliseur de la sérotonine et de la norépinéphrine, lequel des éléments suivants est le plus clairement lié à la dépression ?
A. MAO-A
B. MAO-B
4. Lequel des énoncés suivants est vrai d’un IMAO irréversible ?
A. La liaison de l’IMAO à l’enzyme est temporaire
B. Il inhibe l’activité de la monoamine oxydase
C. Selon l’IMAO, la demi-vie du médicament joue un rôle important dans l’efficacité
5. Lorsque l’IMAO est inhibé, la tyramine va libérer ________________ ; des quantités excessives vont par conséquent augmenter la pression artérielle.
A. Dopamine
B. Sérotonine
C. Epinéphrine
D. Norépinéphrine
6. Lequel des aliments suivants est sans danger dans le cadre d’un régime pauvre en tyramine ?
A. Le vin rouge
B. Bière en fût
C. Salami
D. Choucroute
7. Les IMAO sont restés dans l’arsenal comme traitement de première ligne pour lequel des éléments suivants :
A. La dépression unipolaire
B. La dépression atypique
C. Dépression bipolaire
8. Les patients souffrant de dépression réfractaire et traités par la tranylcypromine doivent commencer le régime restrictif 1 jour avant la prise du médicament et continuer le régime pendant 2 semaines après l’arrêt du médicament.
A. Vrai
B. False
Clé de réponse au post-test Mine Your Mind:1. B ; Iproniazid
2. B ; False
3. A ; MAOA4. B ; Il inhibe l’activité de la monoamine oxydase
5. D ; Norepinephrine
6. A ; Vin rouge
7. B ; Dépression atypique
8. A ; Vrai
1. LópezMuñoz F, Alamo C. Neurotransmission monoaminergique : l’histoire de la découverte des antidépresseurs des années 1950 à aujourd’hui. Curr Pharm Des. 2009;15:1563-1586.
2 Patkar AA, Pae CU, Masand PS. La sélégiline transdermique : la nouvelle génération d’inhibiteurs de la monoamine oxydase. CNS Spectr. 2006;11:363-375.
3. Schatzberg AF. Sécurité et tolérance des antidépresseurs : peser l’impact sur les décisions de traitement. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):26-34.
4. Caddy B, Stead AH, Johnstone EC. L’excrétion urinaire de la phénelzine. Br J Clin Pharmacol. 1978;6:185-188.
5. Weber-Grandke H, Hahn G, Mutschler E, et al. The pharmacokinetics of tranylcypromine enantiomers in healthy subjects after oral administration of racemic drug and the single enantiomers. Br J Clin Pharmacol. 1993;36:363-365.
6. Blackwell B. Hypertensive crisis due to monoamine-oxidase inhibitors. Lancet. 1963;2:849-850.
7. Bieck PR, Antonin KH. Oral tyramine pressor test and the safety of monoamine oxidase inhibitor drugs : comparison of brofaromine and tranylcypromine in healthy subjects. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:237-245.
8. Blackwell B, Mabbitt LA. La tyramine dans le fromage liée aux crises hypertensives après l’inhibition de la monoamine-oxydase. Lancet. 1965;1:938-940.
9. Sullivan EA, Shulman KI. Diet and monoamine oxidase inhibitors : a re-examination. Can J Psychiatry. 1984;29:707-711.
10. Shulman KI, Walker SE, MacKenzie S, Knowles S. Dietary restriction, tyramine, and the use of monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol. 1989;9:397-402.
11. Shulman KI, Fischer HD, Herrmann N, et al. Current prescription patterns and safety profile of irreversible monoamine oxidase inhibitors : a population-based cohort study of older adults. J Clin Psychiatry. 2009;70:1681-1686.
12. Winbiscus M, Kostenko O, Malone D. Inhibiteurs de la MAO : risques, avantages, et lore. Cleve Clin J Med. 2010;77:859-882.
13. Asnis GM, McGinn LK, Sanderson WC. Dépression atypique : aspects cliniques et fonction noradrénergique. Am J Psychiatry. 1995;152:31-36.
14. Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, et al. Columbia atypical depression. Un sous-groupe de dépressifs avec une meilleure réponse aux IMAO qu’aux antidépresseurs tricycliques ou au placebo. Br J Psychiatry Suppl. 1993;(21):30-34.
15. Henkel V, Mergl R, Algaier AK, et al. Traitement de la dépression avec des caractéristiques atypiques : une approche méta-analytique. Psychiatry Res. 2006;141:89-101.
16. Wingo AP, Ghaemi SN. STAR*D level IV methodology. Am J Psychiatry. 2007;164:681.
17. Spijker J, Nolen WA. Un algorithme pour le traitement pharmacologique de la dépression. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:180-189.
18. Bauer M, Pfennig A, Linden M, et al. Efficacité d’un traitement guidé par un algorithme par rapport au traitement habituel : une étude randomisée et contrôlée de patients hospitalisés souffrant de dépression. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:327-333.
19. Fawcett J. Pourquoi les IMAO ne sont-ils pas utilisés plus souvent ? J Clin Psychiatry. 2009;70:139-140.
20. Thase ME. Reconnaissance et diagnostic de la dépression atypique. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):11-16.