Benjamin A. Weinberg, MD

Le traitement ciblant les voies moléculaires telles queBRAF,HER2,etRASa généralement été réservé aux lignes de traitement ultérieures pour les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm). Benjamin A. Weinberg, MD, a déclaré que les agents ciblant ces voies ne sont pas encore prêts pour le réglage initial, mais les données des essais en cours suggèrent que ces agents pourraient éventuellement avoir un rôle à jouer dans le traitement de première et de deuxième ligne.

« Nous pensons beaucoup à HER2 dans le cancer du sein, évidemment ; également, dans d’autres cancers gastro-intestinaux, il y a des patients atteints de cancers du côlon et du rectum qui sont amplifiés par HER2 », a déclaré Weinberg, professeur adjoint de médecine au Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, à un auditoire lors de la Conférence 2019 sur l’oncologie gastro-intestinale. « Alors que nous dépistons le MSI-H, nous voulons également connaître leur statut RAS et BRAF dès le départ. Vous pouvez faire valoir que connaître le statut HER2 est également très important. »

Dans l’étude HERACLES, les chercheurs ont recruté 27 patients atteints de mCRC HER2-positif qui était

réfractaire au traitement standard, y compris le cetuximab (Erbitux) ou le panitumumab (Vectibix), dans un essai de phase II dans 4 centres médicaux en Italie. Ces patients ont été assignés au trastuzumab (Herceptin) par voie intraveineuse et au lapatinib (Tykerb) par voie orale jusqu’à preuve de la progression de la maladie.

Le taux de réponse globale lors d’un suivi médian de 94 semaines était de 30%. Un patient (4%) a eu une réponse complète (RC) et 7 (26%) ont eu une réponse partielle (PR).1

Ces résultats sont similaires aux observations de MyPathway, une étude en cours, de phase IIa, à paniers multiples (NCT02091141). Dans les résultats publiés dansLancet Oncologyen avril 2019, les patients atteints de mCRC amplifié parHER2 ont été assignés au trastuzumab plus pertuzumab (Perjeta). Un patient (2 %) a eu une RC et 17 (30 %) ont eu une RP pour un ORR de 32 % (IC 95 %, 20 %-45 %).2

La survie médiane sans progression (PFS) était de 2,9 mois (IC 95 %, 1,4-5,3) avec une survie globale médiane (OS) de 11,5 mois (IC 95 %, 7,7-non évaluable).

Cette combinaison a été évaluée plus avant dans l’essai CETIRI. Les investigateurs ont réparti les patients atteints de cancer colorectal de type RAS/BRAFwild en deux cohortes distinctes. Dans la cohorte 1 (n = 98), les patients ont été affectés au trastuzumab/pertuzumab et les investigateurs ont testé l’amplification deHER2 en utilisant une double hybridation in situ3.

La cohorte 2 (n = 70), qui comprenait 16 patients avec une amplification deHER2 et 54 patients témoins sans amplification deHER2 qui avaient reçu un traitement antérieur anti-EGFR, a été assignée à recevoir le cetuximab plus l’irinotécan suivi du trastuzumab/pertuzumab après progression.

La PFS médiane dans la cohorte 1 a favorisé les patients non amplifiés parHER2 (2,8 vs 8,1 mois ; HR, 7,05 ; IC 95%, 3,4-14,9;P<.001). Les investigateurs ont validé ces résultats dans la cohorte 2, dans laquelle la SSP médiane des patients amplifiés était de 2,8 mois, contre 9,3 mois pour les patients non amplifiés (HR, 10,66 ; IC à 95%, 4,5-25,1;P<.001).

Les analyses multivariables ont confirmé que l’amplification deHER2 était un facteur prédictif indépendant unique pour une faible SSP sous traitement anti-EGFR dans la cohorte 1 (HR, 6,48 ; IC à 95%, 3.1-13,6;P<.001) et la cohorte 2 (HR, 10,1 ; 95% CI, 4,3-23,9;P<.001).

Therapies ciblées par BRAF

« BRAFest B pour mauvais », a déclaré Weinberg. « C’est une mauvaise mutation à avoir »

Dans une analyse actualisée des données de l’essai de phase III TRIBE publié en 2015, les chercheurs ont constaté que les mutationsBRAF sont associées à de mauvais résultats chez les patients atteints de mCRC non résécables. Les adultes âgés de 18 à 70 ans ont été affectés au bevacizumab (Avastin) en première ligne plus FOLFIRI (irinotécan, fluorouracile et acide folinique) ou FOLFOXIRI (irinotécan, fluorouracile, acide folinique et oxaliplatine) et les investigateurs ont évalué l’efficacité du traitement chez les patients présentant des mutationsRASouBRAF.

La SG médiane dans le sous-groupe de patients présentant des mutations deRASetBRAF était de 37,1 mois (IC à 95 %, 29,7-42,7), contre 25.6 mois (IC à 95 %, 22,4-28,6) dans le sous-groupe présentant une mutation RAS (HR, 1,49 ; IC à 95 %, 1,11-1,99) et 13,4 mois (IC à 95 %, 8,2-2411) dans le sous-groupe présentant une mutation BRAF (HR, 2,79 ; IC à 95 %, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg a déclaré que les modèles préliniques ont montré qu’il y avait un effet synergique à ajouter une chimiothérapie cytotoxique tout en bloquant EGFR en amont et BRAF en aval. Kopetz et al ont testé ce traitement dans l’essai SWOG S1406.

Un total de 109 patients atteints de mCRC de type BRAFV600mutated et extendedRASwild précédemment traités ont été assignés au hasard à l’irinotécan et au cetuximab avec (n = 49) ou sans vemurafenib (Zelboraf ; n = 50).5

La PFS médiane était en faveur du groupe vemurafenib (4,3 vs 2,0 mois ; HR, 0,48 ; 95% CI, 0,31-0,75;P= .001). Il en était de même pour la SG (9,6 vs 5,9 mois ; HR, 0,73 ; IC à 95%, 0,45-1,17;P= 0,19).

« Ce cancer n’est pas comme le mélanome BRAFV600Epositif, où vous pouvez obtenir une activité BRAF avec une monothérapie. Ici, vous devez combiner pour toucher plusieurs points de la cascade », a déclaré Weinberg. « En ce qui concerne la survie sans progression, on a constaté une amélioration assez significative. Il s’agit de patients dont le pronostic est assez mauvais, qui ne répondent pas souvent bien à la chimiothérapie, ou s’ils y répondent, c’est pour une très courte durée. Il a ajouté que la SG n’était pas statistiquement significative, mais qu’il y avait une tendance à l’amélioration dans le groupe expérimental.

Ces résultats ont conduit à l’essai international ouvert de phase III BEACON CRC portant sur l’encorafenib (Braftovi), le binimetinib (Mektovi) et le cetuximab chez des patients atteints d’un cancer colorectal mutantBRAF préalablement traité. Un total de 665 patients atteints de CCRmBRAFV600mutant ont été assignés de manière aléatoire au triplet, à l’encorafenib et au cetuximab, ou au choix de l’investigateur, à l’irinotécan ou au FOLFIRI et au cetuximab comme bras de contrôle.

La SG médiane était de 9,0 mois dans le bras triplet par rapport à 5,4 mois dans le bras standard de soins, conduisant à une réduction de 48% du risque de décès (HR, 0,52 ; IC 95%, 0,39-0,70 ; 2-sidedP<.0001). L’ORR a également favorisé le bras triplet, 26% contre 2% (P<.0001).6

Weinberg a noté que le triplet ne contient pas de chimiothérapie, évitant les toxicités qui l’accompagnent.

Lorsque ces résultats ont été présentés au Congrès mondial sur les cancers gastro-intestinaux 2019…, Tanios S. Bekaii-Saab, MD, professeur de médecine à la Mayo Clinic, a noté que le pronostic pour ces patients est « horrible »

« C’est une transformation de la façon dont nous traitons cette maladie », a-t-il déclaré. « Il s’agit d’une étude transformationnelle pour un groupe de patients qui, typiquement, ne voit pas beaucoup de bénéfices de la chimiothérapie et ne voit aucun bénéfice, zéro, des inhibiteurs de l’EGFR et nous n’avions pas d’option pour eux. »

L’association de l’encorafenib et du cetuximab a démontré une amélioration statistiquement significative de l’ORR par examen central indépendant en aveugle (BICR) à 20,4% contre 1,9% (P<.0001). La SG médiane a également été améliorée avec le doublet par rapport au bras de contrôle à 8,4 mois contre 5,4 mois, respectivement (HR, 0,60 ; IC 95 %, 0,45-0,79 ; P= 0,0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Double thérapie ciblée avec trastuzumab et lapatinib dans le cancer colorectal métastatique réfractaire au traitement, de type sauvage KRAS codon 12/13, HER2-positif (HERACLES) : un essai de phase 2 ouvert, multicentrique et de preuve de concept.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi : 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab pour le cancer colorectal métastatique HER2-amplifié (MyPathway) : un rapport actualisé d’une étude multicentrique, ouverte, de phase 2a, à paniers multiples.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi : 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation de l’amplification de HER2 comme biomarqueur prédictif d’une thérapie par anticorps anti-récepteurs du facteur de croissance épidermique dans le cancer colorectal métastatique.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi : 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab en tant que traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique : survie globale actualisée et analyses de sous-groupes moléculaires de l’étude TRIBE ouverte de phase 3.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi : 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl ; abstr 3505). doi : 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC : une étude randomisée, à 3 bras, de phase 3 de l’encorafenib et du cetuximab avec ou sans binimetinib par rapport au choix de l’irinotecan ou de FOLFIRI plus cetuximab dans BRAF V600E. Présenté à : Congrès mondial 2019 sur les cancers gastro-intestinaux ; 3-6 juillet 2019 ; Barcelone, Espagne. Résumé LBA-006.