Les infections causées par la bactérie MRSA (en photo) peuvent entraîner de graves complications de santé. Les lysines tuent les microbes en détruisant la paroi cellulaire de la bactérie (vert).

Les humains sont dans une course aux armements constante avec les bactéries infectieuses. Pour tuer ces microbes pathogènes, nous développons de puissants antibiotiques ; et à leur tour, les bactéries développent une résistance contre ces médicaments. Nous améliorons donc nos antibiotiques et les bactéries s’améliorent en conséquence, ce qui donne naissance à ce qu’on appelle les « superbactéries ». De plus en plus, les médicaments ne parviennent pas à éliminer ces bactéries hautement adaptées, laissant notre corps dangereusement sans défense.

À la lumière de cette crise, Vincent A. Fischetti, de Rockefeller, développe depuis près de 20 ans une nouvelle forme de munitions antimicrobiennes connues sous le nom de lysines. Aujourd’hui, ces enzymes tueuses de bactéries ont été étudiées dans le cadre d’un essai clinique de phase II sur l’homme, devenant ainsi les premières alternatives antibiotiques à obtenir des résultats positifs à ce stade du développement clinique.

Tueur né naturel

Certains virus sont très doués pour tuer les bactéries. Connus sous le nom de bactériophages, ou simplement de phages, ces virus infectent un microbe, se répliquent en son sein, puis produisent des enzymes lysines, qui clivent la paroi cellulaire de la bactérie. En conséquence, les phages de la progéniture sont libérés de l’intérieur de la bactérie, et la bactérie elle-même périt.

Dans la nature, ce type d’assaut est courant : les bactériophages habitent tout, des océans et des sols aux corps humains, régulant utilement les populations de microbes partout où ils vont. En fait, toutes les 48 heures, la moitié des bactéries sur terre sont tuées par des phages, ce qui fait des lysines les agents tueurs de bactéries les plus répandus sur Terre.

En laboratoire, les lysines peuvent être utilisées comme outil pour décomposer et étudier les parois cellulaires des bactéries – ce qui est exactement ce que Fischetti faisait à Rockefeller il y a environ deux décennies. Simultanément, son laboratoire travaillait également à la mise au point d’un vaccin contre les infections à streptocoques, et la communauté scientifique au sens large s’inquiétait de plus en plus des infections résistantes aux antibiotiques. Cette confluence d’événements a conduit Fischetti à une percée.

« Comme je travaillais avec des lysines, je savais qu’elles tuaient les bactéries instantanément. Il se trouve que mon laboratoire avait des animaux colonisés par voie orale avec des streptocoques pour mes études sur les vaccins », se souvient-il. « J’ai donc pensé que je pouvais donner de la lysine à ces souris colonisées et voir ce qui se passerait avec les streptocoques. »

L’effet a été spectaculaire : une heure après avoir reçu le médicament, les animaux étaient décolonisés de leurs streptocoques. La publication ultérieure de cette découverte a été la première à faire état de l’utilisation thérapeutique des lysines de phages.

Compromis par ce résultat, Fischetti et plus tard d’autres scientifiques ont commencé à développer des lysines contre plusieurs types de bactéries résistantes aux médicaments, dont beaucoup ont réussi à guérir les infections dans un large éventail de modèles animaux. Jusqu’à récemment, cependant, personne n’avait testé si ce type de thérapie était sûr et efficace chez l’homme.

Une nouvelle approche

Les bactéries résistantes aux médicaments sont particulièrement dangereuses – et particulièrement courantes – dans les hôpitaux, où l’infection peut compliquer les résultats des patients déjà malades. L’infection par le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (S. aureus), ou SARM, est particulièrement préoccupante dans ce contexte. Bien que certains cas de SARM soient bénins, la bactérie peut mettre la vie en danger si elle se propage dans le sang, une condition connue sous le nom de bactériémie.

Comme la partie « résistante à la méthicilline » de son nom le suggère, le SARM ne répond pas aux antibiotiques standard – ce qui en fait un candidat idéal pour un traitement avec un nouveau type de tueur de bactéries. À cette fin, il y a sept ans et demi, la société de biotechnologie ContraFect a obtenu de Rockefeller une licence pour une lysine qui cible les staphylocoques, ainsi que certains streptocoques. La société a ensuite développé la lysine, désormais appelée exebacase, pour le traitement des infections humaines à S. aureus, y compris le SARM.

A la suite d’un essai clinique de phase I montrant que l’exebacase n’entraînait pas d’effets secondaires graves chez l’homme, ContraFect a fait progresser la recherche dans une étude de phase II randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée sur des patients hospitalisés atteints de bactériémie à S. aureus, dont environ un tiers était atteint de SARM. 116 de ces patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit l’exebacase soit un placebo, en plus d’une antibiothérapie, et ont été suivis pendant quatorze jours. Les chercheurs ont constaté que le taux de réponse au traitement était plus de 40 % plus élevé chez les patients atteints de SARM recevant l’exebacase que chez ceux traités uniquement avec des antibiotiques – un résultat que Fischetti considère comme très encourageant non seulement pour l’exebacase, mais pour les lysines en général.

« C’est la première fois qu’un médicament à base de lysine va aussi loin dans le développement clinique. En fait, il n’y a aucune alternative antibiotique qui ait jamais terminé avec succès les essais de phase II », dit-il. « Il reste encore du travail à faire, mais cette étude est très prometteuse. »

Pour aller de l’avant, ContraFect a l’intention de mener un essai de phase III plus important, qui est nécessaire pour que la lysine soit approuvée en tant que médicament.

Fischetti espère que le développement de l’exebacase fait partie d’un changement plus large dans la façon dont les chercheurs et les cliniciens pensent à la gestion des infections bactériennes. « Les bactéries deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques », dit-il. « Et nous montrons qu’il existe d’autres moyens de les combattre »

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