LFS n’induit pas de LTD. (a) L’application de LFS (flèche) a induit une dépression à court terme par rapport aux contrôles stimulés par des impulsions de test. Les ruptures de ligne indiquent les changements dans l’échelle de temps. (b) Traces analogiques de fEPSPs moyennes prises à t =-5 min, t = 5 min, et t = 24 h après LFS. (En haut) Contrôles de base. (En bas) Une expérience de LFS. La barre d’échelle verticale correspond à 0,5 mV, et la barre horizontale correspond à 5 ms.

L’exposition à un nouveau holeboard avec des objets facilite la LTD. (a) LFS donné simultanément avec l’exposition au holeboard (indiqué par la boîte noire) a facilité la LTD lors de la première exposition (□) ou si les objets ont été repositionnés (▴). Aucune facilitation ne s’est produite lors de la réexposition au holeboard contenant la même configuration d’objets que lors de la première exposition (▪). (b) Traces analogiques représentant l’exploration de la nouveauté (en haut), la réexposition (au milieu) et la configuration du nouvel objet (en bas). Elles illustrent (de droite à gauche) les niveaux avant la LFS, après la LFS, et 24 h après la LFS. La barre d’échelle verticale correspond à 0,5 mV, et la barre horizontale correspond à 5 ms.

L’exploration spatiale ne suffit pas à déclencher la LTD. La question suivante que nous avons abordée était de savoir si l’exploration des objets était le seul contributeur à la LTD observée. Pour ce faire, nous avons assigné le reste de nos animaux à une nouvelle exploration de la planche à trous en l’absence d’objets. Ainsi, nous avons pu examiner l’effet de l’acquisition nouvelle d’un environnement non familier (c.-à-d. la planche à trous) sur la DLT, sans qu’il y ait d’effets de masquage dus à l’exploration des objets et de leur configuration spatiale. Lorsque la LFS a été appliquée en présence de la planche à trous vide, elle a entraîné un niveau de dépression altéré (Fig. 3a , n = 6) ; il y avait significativement moins de dépression lorsque la planche à trous vide était présente pendant la LFS, comme observé dans l’expérience contrôle-LFS . Ainsi, l’exploration du tableau vide inhibe l’induction de la dépression à court terme (trois premiers enregistrements après la LFS, P < 0,01). Dans ce cas, non seulement la LFS était insuffisante pour l’induction de la dépression à court terme, mais l’exploration du nouveau tableau à trous a également neutralisé l’effet de la LFS. Dans l’expérience suivante, le même groupe d’animaux a été exposé à la planche à trous maintenant familière, mais cette fois en présence d’objets (Fig. 3, planche à trous avec objets, n = 6). Dans ces conditions, l’ESL a facilité l’induction de la LTD . La LTD induite n’était pas significativement différente de celle observée lorsque les rats étaient autorisés à explorer pour la première fois un holeboard non familier avec de nouveaux objets. Cela implique que l’habituation à la planche à trous seule n’a pas affecté l’induction de la LTD et soutient davantage la probabilité que la LTD soit associée à l’exploration de nouveaux objets.

L’exploration spatiale mais pas l’exploration d’objet facilite la LTP. Nous avons été intrigués par l’effet apparemment inhibiteur de l’exploration spatiale sur l’induction de la LTP. Pour examiner plus en détail cet effet, nous avons répété l’expérience ci-dessus avec un nouvel ensemble d’animaux, mais au lieu de la LFS, nous avons maintenant donné une faible HFT (100 impulsions à 100 Hz), qui dans des conditions normales a produit une potentialisation à court terme (Fig. 4a ). L’HFT a été appliquée immédiatement après que les rats aient été présentés au panneau (c’est-à-dire t = 0 min) ; les animaux ont été autorisés à explorer le panneau pendant 15 min pour que l’expérience soit comparable à l’expérience LFS correspondante. L’exposition à la planche à trous a significativement facilité la LTP (n = 9) par rapport aux contrôles (n = 9). Vingt-quatre heures plus tard, aucune potentialisation n’était évidente chez les animaux qui n’avaient pas été exposés à la planche à trous. Cependant, les valeurs de fEPSP étaient encore potentialisées chez les animaux exposés au holeboard (P < 0,01, test t). Ainsi, l’effet inhibiteur de l’exploration spatiale sur la LTD, que nous avons observé, peut être corrélé à un changement vers une plus grande susceptibilité pour la LTP.

Si l’exploration d’un nouvel environnement et l’exploration des indices dans cet environnement reposent sur des changements opposés de la force synaptique, on pourrait émettre l’hypothèse que le seuil d’induction de la LTP est élevé pendant l’exploration de nouveaux objets. Nous avons étudié cette possibilité en administrant un fort tétanos (4 trains de 30 impulsions à 100 Hz, avec des intervalles de 5 minutes entre les trains) pendant l’exploration de la planche à trous (Fig. 5a). Le tétanos a induit une LTP chez les rats dans des conditions de contrôle. La présence de la planche à trous a entraîné une dépotentialisation de la LTP. Il est intéressant de noter que cela ne s’est pas produit immédiatement. Dans les 10 premières minutes après le retrait de la planche à trous, il n’y avait pas de différence significative entre les réponses HFT du contrôle et les réponses HFT sous exploration de la planche à trous. Les fEPSP ont été initialement potentialisées à 146,7 % ± 13,8 % de la valeur de base sans planche à trous (n = 9) et à 123,0 % ± 9,7 % avec l’exploration de la planche à trous (5 min après HFT, n = 6). Lorsque les rats ont été exposés au holeboard, une dépotentialisation rapide s’est produite 15 min après l’HFT (P < 0,001, test t). Cette dépotentialisation a été durable, et 24 h après le HFT, la valeur était de 100,5 % ± 5,7 %. L’ANOVA a révélé un effet significatif de l’exploration de la planche à trous sur la LTP induite par le HFT .

Si la dépotentiation observée partage des propriétés mécanistiques avec la LTD induite par l’objet, on pourrait s’attendre à ce que la LFS appliquée après la dépotentiation ne provoque pas de dépression synaptique supplémentaire. Nous avons appliqué la LFS 2 heures après que la dépotentialisation ait été induite par l’exploration de la planche à trous chez les animaux HFT. Ce point de temps pour l’application du LFS a été choisi parce qu’il y avait une stabilisation de la dépotentiation à ce moment-là (n = 5). Aucune LTD significative n’a été induite par la LFS dans ces conditions , ce qui suggère que des mécanismes communs sont partagés par la LTD et la dépotentialisation induite par l’exposition à la planche à trous.

La LTD induite par l’exploration des objets est modulée par les récepteurs 5-HT4. L’activation des récepteurs 5-HT4 a un effet inhibiteur sur la LTD induite électriquement (données non publiées). En outre, un rôle pour le récepteur 5-HT4 a été décrit pour de multiples fonctions cognitives dans le cerveau (22-25). Ainsi, l’activation des récepteurs 5-HT4 peut également altérer l’apprentissage des associations objet-lieu. Un groupe de rats (n = 5) a reçu une injection intracérébrale de 5 μl de RS67333 (2 μg/μl), un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT4, 30 min avant d’être présenté au panneau à trous contenant des objets. Un groupe témoin (n = 5) a reçu la même quantité de solution saline. L’activation des récepteurs 5-HT4 a complètement bloqué l’expression de la LTD induite par l’exploration (Fig. 6a ) .

Les animaux ont ensuite été testés pour la LTD pendant la réexposition au holeboard (au moins 7 jours après la première exposition). Avant la réexposition au holeboard, tous les animaux ont reçu une injection de solution saline pour imiter les conditions de l’expérience précédente. Alors que les animaux qui n’avaient reçu que des injections de véhicule (avant la première exposition et la réexposition) n’ont pas montré de facilitation de la LTD similaire aux effets décrits dans la Fig. 2, le groupe qui avait reçu du RS67333 avant la première exposition a montré une LTD significative. Conformément à notre postulat selon lequel la LTD encode de nouvelles informations, l’inhibition de la LTD par le RS67333 peut avoir altéré l’encodage des associations objet-lieu. Ainsi, lorsque nous avons réexposé les animaux traités au RS67333 à la planche à trous avec la même constellation d’objets que précédemment, cela a effectivement constitué une nouvelle expérience, et donc la facilitation de la LTD s’est produite.

Pour obtenir une mesure de l’accoutumance et une confirmation supplémentaire de cette possibilité, nous avons fait une expérience comportementale similaire dans une planche à trous en plein champ (80 × 80 × 80 cm). Le nombre de cabrés et de plongées de tête dans les trous est une expression de l’activité exploratoire. En cas d’accoutumance, on peut s’attendre à ce qu’une réexposition entraîne une diminution significative du nombre de mouvements de cabré et de plongeon de la tête. Deux groupes de huit rats ont reçu une injection aveugle de 10 μg de RS67333 ou de solution saline 30 minutes avant le premier essai. Deux essais, d’une durée de 15 min chacun, ont eu lieu à 24 h d’intervalle. Le groupe témoin a fait significativement moins de saut de tête et de cabrage lorsqu’il a été réexposé à la planche à trous par rapport à sa performance lors du premier essai (test t, P < 0,05, les deux paramètres, au sein du groupe). Cela signifie que les animaux témoins étaient capables de se souvenir de l’environnement 24 heures après leur première rencontre avec la boîte. En revanche, le groupe traité n’a pas montré d’effet d’accoutumance significatif à la boîte à trous (Fig. 6b). Ainsi, alors que l’habituation se produit normalement après 15 min d’exploration de la boîte en champ libre, l’activation des récepteurs 5-HT4 a inhibé ce phénomène.