Mises en garde

Inclus dans la section « PRÉCAUTIONS »

PRECAUTIONS

Anaphylaxie

Lors des essais cliniques préalables à la commercialisation, une anaphylaxie a été rapportée avec une fréquence de 6.5 % (8/123) des patients traités par KRYSTEXXA toutes les 2 semaines et 4,8 % (6/126) pour le schéma posologique toutes les 4 semaines. Aucun cas d’anaphylaxie n’a été observé chez les patients recevant le placebo. L’anaphylaxie est généralement survenue dans les 2 heures suivant le traitement. Les critères diagnostiques de l’anaphylaxie étaient une atteinte de la peau ou des muqueuses, une atteinte des voies respiratoires et/ou une baisse de la tension artérielle avec ou sans symptômes associés, et une relation temporelle avec l’injection de KRYSTEXXA ou de placebo sans autre cause identifiable. Les manifestations comprenaient une respiration sifflante, un œdème péribuccal ou lingual, ou une instabilité hémodynamique, avec ou sans éruption cutanée ou urticaire. Les cas sont survenus chez des patients prétraités avec une ou plusieurs doses d’un antihistaminique oral, d’un corticostéroïde intraveineux et/ou d’acétaminophène. Ce prétraitement peut avoir atténué ou masqué les symptômes ou les signes d’anaphylaxie et, par conséquent, la fréquence rapportée peut être sous-estimée.

KRYSTEXXA doit être administré dans un établissement de santé par des prestataires de soins de santé préparés à gérer l’anaphylaxie. Les patients doivent être prétraités avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes.L’anaphylaxie peut survenir avec n’importe quelle perfusion, y compris une première perfusion, et se manifeste généralement dans les2 heures suivant la perfusion. Cependant, des réactions d’hypersensibilité de type retardé ont également été rapportées.Les patients doivent être étroitement surveillés pendant une période de temps appropriée pour détecter une anaphylaxie après l’administration de KRYSTEXXA. Les patients doivent être informés des symptômes et des signes d’anaphylaxie et recevoir l’instruction de consulter immédiatement un médecin si une anaphylaxie survient après la sortie de l’établissement de soins.

Le risque d’anaphylaxie est plus élevé chez les patients dont le taux d’acide urique augmente pour dépasser 6 mg/dL,en particulier lorsque 2 taux consécutifs supérieurs à 6 mg/dL sont observés. Surveiller les taux sériques d’acide urique avant les perfusions et envisager d’interrompre le traitement si les taux augmentent à plus de 6 mg/dL. En raison de la possibilité que l’utilisation concomitante d’un traitement oral hypolipidique et de KRYSTEXXA puisse potentiellement atténuer l’augmentation des taux d’acide urique sérique, il est recommandé qu’avant de commencerKRYSTEXXA les patients interrompent les médicaments hypolipidiques oraux et n’entreprennent pas de traitement avec des agents hypolipidiques oraux pendant le traitement par KRYSTEXXA.

Réactions à la perfusion

Pendant les essais cliniques contrôlés avant la commercialisation, des réactions à la perfusion ont été signalées chez 26% des patients traités par KRYSTEXXA 8 mg toutes les 2 semaines, et 41% des patients traités par KRYSTEXXA 8 mge toutes les 4 semaines, par rapport à 5% des patients traités par placebo. Ces réactions à la perfusion sont survenues chez des patients qui étaient prétraités par un antihistaminique oral, un corticostéroïde intraveineux et/ou de l’acétaminophène.Ce prétraitement peut avoir atténué ou masqué les symptômes ou les signes des réactions à la perfusion et, par conséquent, la fréquence rapportée peut être une sous-estimation.

Les manifestations de ces réactions comprenaient l’urticaire (fréquence de 10,6%), la dyspnée (fréquence de7,1%), la gêne thoracique (fréquence de 9,5%), la douleur thoracique (fréquence de 9,5%), l’érythème (fréquence de9,5%) et le prurit (fréquence de 9,5%). Ces manifestations chevauchent les symptômes de l’anaphylaxie, mais chez un patient donné, elles ne se sont pas produites ensemble pour satisfaire aux critères cliniques du diagnostic de l’anaphylaxie. On pense que les réactions à la perfusion résultent de la libération de divers médiateurs, tels que les cytokines. Les réactions à la perfusion sont survenues à n’importe quel moment au cours d’un traitement, environ 3 % d’entre elles étant survenues lors de la première perfusion, et environ 91 % d’entre elles étant survenues au moment de la perfusion.

KRYSTEXXA doit être administré dans un établissement de santé par des prestataires de soins de santé préparés à gérer les réactions à la perfusion. Les patients doivent être prétraités avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes.KRYSTEXXA doit être perfusé lentement sur au moins 120 minutes. En cas de réaction à la perfusion, la perfusion doit être ralentie ou arrêtée et reprise à une vitesse plus lente.

Le risque de réaction à la perfusion est plus élevé chez les patients dont le taux d’acide urique augmente pour dépasser 6 mg/dl,en particulier lorsque 2 taux consécutifs supérieurs à 6 mg/dl sont observés. Surveillez les taux d’acide urique sérique avant les perfusions et envisagez d’interrompre le traitement si les taux augmentent à plus de 6 mg/dL. En raison de la possibilité que l’utilisation concomitante d’un traitement oral hypolipidique et de KRYSTEXXA puisse potentiellement freiner l’augmentation des taux sériques d’acide urique, il est recommandé qu’avant de commencer KRYSTEXXA, les patients interrompent les médicaments hypolipidiques oraux et n’entreprennent pas de traitement avec des agents hypolipidiques oraux pendant le traitement par KRYSTEXXA.

Hémolyse et méthémoglobinémie associées au déficit en G6PD

Des réactions hémolytiques et une méthémoglobinémie mettant en jeu la vie du patient ont été rapportées avec KRYSTEXXA chez des patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). En raison du risque d’hémolyse et de méthémoglobinémie, ne pas administrer KRYSTEXXA aux patients présentant un déficit en G6PD. Faire un dépistage des patients à risque de déficit en G6PD avant de commencer à administrer KRYSTEXXA. Par exemple, les patients d’ascendance africaine, méditerranéenne (y compris l’Europe du Sud et le Moyen-Orient) et d’Asie du Sud présentent un risque accru de déficit en G6PD.

Crises de goutte

Pendant la période de traitement contrôlée avec KRYSTEXXA ou le placebo, les fréquences des crises de goutte ont été élevées dans tous les groupes de traitement, mais davantage avec le traitement par KRYSTEXXA pendant les 3 premiers mois de traitement, et ont diminué au cours des 3 mois de traitement suivants. Les pourcentages de patients présentant une poussée quelconque au cours des 3 premiers mois étaient de 74 %, 81 % et 51 % pour KRYSTEXXA 8 mg toutes les 2 semaines, KRYSTEXXA 8 mg toutes les 4 semaines et le placebo, respectivement. Les pourcentages de patients présentant une éruption quelconque au cours des 3 mois suivants étaient de 41 %, 57 % et 67 % pour KRYSTEXXA 8 mg toutes les 2 semaines, KRYSTEXXA 8 mg toutes les 4 semaines et le placebo, respectivement. Les patients ont reçu une prophylaxie des poussées de goutte avec de la colchicine et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) commençant au moins une semaine avant de recevoir KRYSTEXXA.

Des poussées de goutte peuvent survenir après l’initiation de KRYSTEXXA. Une augmentation des poussées de goutte est fréquemment observée lors de l’initiation d’un traitement anti-hyperuricémique, en raison d’une modification des taux sériques d’acide urique entraînant une mobilisation de l’urate à partir des dépôts tissulaires. Il est recommandé d’instaurer une prophylaxie des poussées de goutte à l’aide d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou de la colchicine au moins une semaine avant l’instauration du traitement par KRYSTEXXA et pendant au moins 6 mois, sauf en cas de contre-indication médicale ou de non-tolérance. La poussée de goutte doit être gérée simultanément comme il convient pour chaque patient.

Inflammation cardiaque congestive

KRYSTEXXA n’a pas été formellement étudié chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, mais certains patients des essais cliniques ont connu une exacerbation. Deux cas d’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive sont survenus au cours des essais chez des patients recevant un traitement par KRYSTEXXA 8 m toutes les 2 semaines. Aucun cas n’a été signalé chez les patients traités par placebo. Quatre sujets ont eu des exacerbationsd’une insuffisance cardiaque congestive préexistante alors qu’ils recevaient KRYSTEXXA 8 mg toutes les 2 semaines au cours de l’étude d’extension ouverte.

Faites preuve de prudence lors de l’utilisation de KRYSTEXXA chez les patients qui ont une insuffisance cardiaque congestive et surveillez étroitement les patients après la perfusion.

Retraitement par KRYSTEXXA

On ne dispose pas de données d’essais contrôlés sur la sécurité et l’efficacité d’un nouveau traitement par KRYSTEXXA après un arrêt du traitement de plus de 4 semaines. En raison de l’immunogénicité de KRYSTEXXA,les patients recevant un nouveau traitement peuvent présenter un risque accru d’anaphylaxie et de réactions à la perfusion.Par conséquent, les patients recevant un nouveau traitement après un intervalle sans médicament doivent être surveillés attentivement .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Les études à long terme chez l’animal n’ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérogène de la pegloticase.

Le potentiel génotoxique de la pegloticase n’a pas été évalué.

Il n’a pas été mis en évidence d’altération de la fertilité à des doses de pegloticase allant jusqu’à 40 mg/kg (environ 50 fois la MRHD sur une base mg/m2) un jour sur deux chez le rat.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées de KRYSTEXXA chez la femme enceinte.D’après les études de reproduction animale, aucune anomalie structurelle n’a été observée lorsque la pegloticase a été administrée par injection sous-cutanée à des rats et des lapins gravides pendant la période d’organogenèse à des doses allant jusqu’à 50 et 75 fois, respectivement, la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD). Des diminutions du poids corporel moyen des fœtus et des petits ont été observées à environ 50 et 75 fois la MRHD, respectivement.

Toutes les grossesses comportent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses reconnues cliniquement est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.

Données

Données animales

Dans 2 études distinctes sur le développement embryofoetal, des rats et des lapins gravides ont reçu du pegloticasedurant la période d’organogenèse à des doses allant jusqu’à environ 50 et 75 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD), respectivement (sur une base de mg/m2 à des doses maternelles allant jusqu’à 40 et 30 mg/kg deux fois par semaine, chez le rat et le lapin, respectivement). Aucun signe d’anomalie structurelle n’a été observé chez les rats et les lapins. Cependant, des diminutions du poids corporel moyen des fœtus et des petits ont été observées à environ 50 et 75 fois la MRHD chez les rats et les lapins, respectivement (sur une base amg/m2 à des doses maternelles allant jusqu’à 40 et 30 mg/kg tous les deux jours, chez les rats et les lapins, respectivement). Aucun effet sur le poids corporel moyen des fœtus n’a été observé à environ 10 et 25 fois la MRHD chez les rats et les lapins, respectivement (sur une base mg/m2 à des doses maternelles allant jusqu’à 10mg/kg deux fois par semaine, chez les deux espèces).

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, KRYSTEXXA ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, à moins que le bénéfice évident pour la mère ne puisse surmonter le risque inconnu pour le nouveau-né/nourrisson.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de KRYSTEXXA chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients traités par KRYSTEXXA 8 mg toutes les 2 semaines dans les études contrôlées, 34% (29 sur 85) étaient âgés de 65 ans et plus et 12% (10 sur 85) étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus âgés ne peut être exclue. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale. Un total de 32% (27 sur 85) des patients traités par KRYSTEXXA 8 mg toutes les 2 semaines avaient une clairance de la créatinine ≤62,5mL/min. Aucune différence globale d’efficacité n’a été observée.