Une réparation déficiente des mésappariements de l’ADN (MMR) entraîne un fort phénotype mutateur connu sous le nom d’instabilité des microsatellites (MSI), qui est une caractéristique des cancers associés au syndrome de Lynch. La MSI se caractérise par des altérations de longueur au sein de séquences simples répétées, appelées microsatellites. Le syndrome de Lynch est principalement causé par des mutations dans les gènes MMR, principalement MLH1 et MSH2, et moins fréquemment dans MSH6, et rarement PMS2, et les grands réarrangements génomiques représentent 5 à 20 % de toutes les mutations. Les méthylations hémialéliques de la lignée germinale de MLH1 ou MSH2 sont appelées épimutations et ont été identifiées comme responsables du syndrome de Lynch. En outre, les délétions 3′ de la lignée germinale du gène EPCAM sont impliquées dans la méthylation de MSH2. La MSI est également observée dans environ 15 % des cas sporadiques de cancer colorectal (CRC), de cancer gastrique (GC) et de cancer de l’endomètre (EC), et à des fréquences plus faibles dans d’autres cancers, souvent en association avec une hyperméthylation du gène MLH1. La triméthylation de l’histone H3 sur Lys36 (H3K36 me3) est une marque épigénétique d’histone qui a été requise pour le MMR de l’ADN in vivo. Ainsi, des mutations dans la triméthyltransférase H3K36 SETD2 ont été signalées comme une cause potentielle de MSI. Des différences génétiques, épigénétiques et transcriptomiques ont été identifiées entre les cancers avec et sans MSI. Les récentes caractérisations moléculaires complètes du CCR, du CE et du GC par le Cancer Genome Atlas indiquent que les cancers MSI+ sont des entités biologiques distinctes. La mutation BRAF V600E est spécifiquement associée aux CCR sporadiques MSI+ avec MLH1 méthylé, mais n’est pas associée aux CCR liés au syndrome de Lynch. Des preuves de plus en plus nombreuses indiquent un rôle des interactions entre MSI et microARN (miRNA) dans la pathogenèse du cancer MSI-positif (MSI+). Un autre nouveau mécanisme sous-jacent à la MSI est la surexpression de miR-155 ou miR-21, qui régule à la baisse l’expression des gènes MMR. Les cibles génétiques des mutations de décalage de trame causées par le MSI sont impliquées dans diverses fonctions cellulaires, y compris la réparation de l’ADN (MSH3 et MSH6), la signalisation cellulaire (TGFBR2 et ACVR2A), l’apoptose (BAX), la régulation épigénétique (HDAC2 et ARID1A) et le traitement des miARN (TARBP2 et XPO5), et un sous-ensemble de CRC MSI+ présenterait le phénotype de la machinerie miARN mutée. De plus, les répétitions microsatellites dans les gènes miRNA, comme hsa-miR-1273c, peuvent être de nouvelles cibles MSI pour le CCR, et les mutations dans les régions régulatrices non codantes de MRE11, BAX (BaxΔ2) et HSP110 (HSP110ΔE9) peuvent affecter l’efficacité de la chimiothérapie. Ainsi, les analyses du MSI et de ses altérations moléculaires connexes dans les cancers sont de plus en plus pertinentes en milieu clinique, et le MSI est un marqueur de dépistage utile pour identifier les patients atteints du syndrome de Lynch et un facteur pronostique pour les interventions chimiothérapeutiques. Dans cette revue, nous résumons les avancées récentes dans la pathogenèse du MSI et nous nous concentrons sur les analyses à l’échelle du génome qui indiquent l’utilisation potentielle du MSI et des altérations connexes comme biomarqueurs et nouvelles cibles thérapeutiques.