Combinaison de l’immunothérapie avec les inhibiteurs BRAF ou MEK
Il existe de plus en plus de preuves que l’utilisation des inhibiteurs BRAF ou MEK peut entraîner une activation du système immunitaire et que cela a une corrélation avec la réponse clinique. Des augmentations significatives de l’infiltration tumorale par les cellules T CD4+ et CD8+ après un traitement par le vemurafenib ou le dabrafenib ont été rapportées, et cette augmentation de la densité des cellules T intratumorales est corrélée à une réduction de la taille de la tumeur et à une augmentation de la nécrose (Wilmott et al., 2012). De plus, dans les biopsies de patients dont la maladie a progressé, la densité intratumorale de cellules T CD4/CD8+ a été ramenée aux niveaux observés avant le traitement par l’inhibiteur BRAF. Ces résultats indiquent que les inhibiteurs de BRAF peuvent augmenter la capacité des cellules T cytotoxiques à infiltrer le mélanome métastatique. D’autres études in vitro ont montré que le traitement de lignées cellulaires avec un inhibiteur de BRAF induit l’expression d’antigènes de surface des cellules de mélanome, qui stimulent la reconnaissance des cellules de mélanome par les cellules T spécifiques de l’antigène. Des niveaux accrus de nécrose et d’apoptose ont également été observés en réponse aux inhibiteurs de BRAF qui induisent une réponse immunitaire (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).
Plusieurs essais cliniques visant à évaluer la combinaison d’inhibiteurs ciblés de BRAF/MEK avec une immunothérapie ont été menés. Une étude de phase I avec administration simultanée de vemurafenib et d’ipilimumab a recruté des patients naïfs de tout traitement antérieur (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). La première cohorte de six patients a reçu les deux agents aux doses complètes approuvées, en commençant par une période de rodage de 1 mois de vemurafenib en monothérapie à 960 mg deux fois par jour, suivie de quatre perfusions d’ipilimumab à 3 mg/kg/poids corporel toutes les 3 semaines et de doses simultanées de vemurafenib deux fois par jour. Des élévations de grade 3 des taux d’aminotransférase sont survenues chez quatre patients. Dans une deuxième cohorte de six patients recrutés avec une dose plus faible de 720 mg deux fois par jour de vemurafenib avec la dose complète d’ipilimumab, des élévations des taux d’aminotransférase sont apparues chez les quatre premiers patients. De plus, deux patients (un dans chaque cohorte) ont présenté des élévations de grade 2-3 des taux de bilirubine totale avec des élévations concomitantes de grade 3 des taux d’aminotransférase. Tous les effets indésirables hépatiques dans les deux cohortes étaient asymptomatiques et réversibles après l’arrêt des médicaments de l’étude ou l’administration de glucocorticoïdes. Cependant, cette étude a été fermée à toute nouvelle inscription de patients en raison d’une toxicité hépatique sévère.
Le vemurafenib a également été étudié en association avec l’agent anti-PD-L1 atezolizumab dans une étude de phase I (Sullivan et al., 2016a). Trois cohortes différentes de patients ont été recrutées. La première cohorte a reçu 720 mg de vemurafenib deux fois par jour avec de l’atezolizumab concomitant à 20 mg/kg par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines. La deuxième cohorte a commencé avec une dose complète de 960 mg de vemurafenib deux fois par jour et a continué après le 56e jour avec 720 mg deux fois par jour en même temps que l’atezolizumab à une dose de 15 mg/kg IV toutes les 3 semaines. La troisième cohorte a reçu 960 mg de vemurafenib deux fois par jour jusqu’au 28e jour, date à laquelle elle est passée à la dose inférieure de 720 mg deux fois par jour avec de l’atezolizumab à dose fixe de 1200 mg. Les données préliminaires sur 17 patients ont rapporté un ORR de 76% chez tous les patients ; l’ORR était de 33% dans la première cohorte, 75% dans la deuxième cohorte et 100% dans la troisième cohorte. La durée médiane de la réponse était de 20,9 mois (6,9, non atteint). Les effets indésirables de grade 3 liés à l’atezolizumab étaient de 41 % chez tous les patients, avec une fréquence plus élevée dans la première cohorte (65 % contre 33 % et 38 % dans les deuxième et troisième cohortes, respectivement). Des effets indésirables de grade 3 liés au vemurafenib pendant la période d’association sont survenus chez 59% des patients (100% dans la cohorte concomitante et 50% dans les cohortes échelonnées). Aucun événement indésirable de grade 4-5 lié au traitement n’a été rapporté. Les effets indésirables graves liés au traitement comprenaient une pyrexie et une déshydratation (n=1), qui ont été résolues. Aucune toxicité liée à l’atezolizumab n’a entraîné l’arrêt du traitement. L’administration échelonnée de l’atezolizumab et du vemurafenib après le rodage du vemurafenib a été mieux tolérée que l’administration simultanée. Cet essai comprend également une quatrième cohorte d’expansion en cours, dans laquelle les patients reçoivent une phase de traitement initial de 28 jours avec le cobimetinib plus le vemurafenib, suivie d’une triple association de vemurafenib 720 mg, cobimetinib 60 mg et atezolizumab 800 mg. Les données préliminaires de 29 patients suggèrent que cette triple combinaison a un profil de sécurité gérable, avec des effets indésirables similaires à ceux observés avec l’atezolizumab plus le vemurafenib, et un taux de réponse non confirmé de 83% (IC 95%=64,2-94,2) (Sullivan et al, 2016b).
L’association de l’atezolizumab et du cobimetinib a également été étudiée dans une étude de phase Ib dans les tumeurs solides, incluant 20 patients atteints de mélanome métastatique (Infante et al., 2016). Un bénéfice clinique de l’association a été observé indépendamment du statut BRAF (BRAF mutant : ORR 40 %, PFS médiane 11,9 mois ; BRAF de type sauvage : ORR 50 %, SSP médiane 15,7 mois). L’atezolizumab et le cobimetinib ont également présenté un profil de sécurité gérable, similaire à celui observé avec l’atezolizumab seul ou le cobimetinib plus le vemurafenib.
L’association dabrafenib et ipilimumab a également été évaluée. Dans une étude de phase I, l’association dabrafenib 100 mg deux fois par jour et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines pendant quatre doses a été bien tolérée sans toxicité hépatique. Cependant, l’ajout du trametinib 1 mg une fois par jour dans une triple association a été associé à un taux élevé d’événements gastro-intestinaux, deux des sept patients ayant développé une colite de grade 3 compliquée d’une perforation (Puzanov et al., 2015). Pour cette raison, le recrutement dans le bras de la triple combinaison a été arrêté tandis que le bras de la combinaison dabrafenib et ipilimumab est en cours. Dans un autre essai en cours, la triple association de dabrafenib 150 mg deux fois par jour, de trametinib 2 mg une fois par jour et de l’anticorps anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736) à une dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines est évaluée (Ribas, Butler, et al., 2015, Ribas, Puzanov, et al., 2015). Vingt-six patients atteints de mélanome avancé muté BRAF ont été traités avec un ORR de 69%, et 16 des 18 patients ont des réponses en cours. Il n’y a pas eu de potentialisation des effets indésirables liés à l’immunité, bien qu’une activation immunitaire post-traitement ait été observée. En particulier, la fréquence des cellules T CD8+ infiltrant la tumeur a augmenté, tout comme les niveaux d’interféron-γ et d’autres facteurs associés à Th1 dans le plasma. Un suivi plus long est nécessaire pour confirmer ces résultats.
Une autre étude de phase I en cours est KEYNOTE-022, qui étudie la sécurité et l’efficacité du pembrolizumab associé au dabrafenib et au trametinib. Dans les données préliminaires, 15 patients ont été traités par pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines et dabrafenib 150 mg deux fois par jour avec trametinib 2 mg par jour (Ribas et al., 2016). Des toxicités limitant la dose ont été rapportées chez 3 patients ; un patient a présenté une neutropénie de grade 4, un deuxième a présenté une augmentation de grade 4 de l’alanine aminotransférase et un troisième a présenté une augmentation de grade 3 de l’aspartate transaminase, de l’alanine aminotransférase et de la gamma-glutamyltransférase ; tous trois ont arrêté le traitement. Tous les événements se sont résolus et aucun décès lié au traitement n’a été observé. Dix patients (67%) ont présenté des événements de grade 3-4, et 5 (33%) ont arrêté le traitement. L’ORR non confirmé était de 60%. Une étude de phase II permettra d’évaluer plus précisément la sécurité et l’efficacité de cette triple association.