La HSP70 (également appelée protéine de choc thermique 70 ou HSP72) a un large éventail de fonctions diverses. Elle est exprimée de manière inductive, alors que Hsc70 (heat shock cognate 70) – partageant un très haut degré d’homologie et de fonction – ne l’est pas. La Hsc70 (également appelée HSP73) est exprimée de manière constitutive. En général, la HSP70 est considérée comme une protéine principalement anti-apoptotique. Elle interagit avec les voies intrinsèque et extrinsèque de l’apoptose à plusieurs points de jonction et inhibe la mort cellulaire par des activités dépendantes ou indépendantes des chaperons. La HSP70 protège les cellules de la cytotoxicité induite par le TNF, les monocytes, le stress oxydatif, les agents chimiothérapeutiques, la céramide et les radiations. Les événements apoptotiques générés par l’oxyde nitrique et le stress thermique déclenchent la translocation de Bax du cytoplasme vers la mitochondrie, qui est inhibée par la surexpression de la HSP70. En aval de la voie, la HSP70 inhibe également la formation d’un complexe apoptosome fonctionnel par interaction directe avec Apaf-1. Elle prévient les événements tardifs dépendant des caspases, tels que l’activation de la phospholipase A2 cytosolique et les modifications de la morphologie nucléaire ; elle peut également protéger les cellules contre l’expression forcée de la caspase-3. HSP70 peut, indépendamment de son activité de chaperonnage, inhiber la mort cellulaire médiée par JNK, en supprimant la phosphorylation de JNK soit directement et/ou par l’intermédiaire de la kinase SEK en amont.
HSP70 et HSP90 ont été identifiées comme ayant une fonction de transporteur de peptides. On a découvert qu’elles étaient impliquées dans la présentation croisée de peptides dérivés de tumeurs sur des molécules du CMH de classe I. Des fonctions plus diverses ont cependant été rapportées – la liaison de la HSP70 mycobactérienne au CD40 s’est avérée être le médiateur d’une signalisation cellulaire dépendante du calcium et de la libération de chimiokines CC, de cytokines pro-inflammatoires et d’oxyde nitrique, tandis que les HSP70 mammaliennes se sont avérées faciliter l’endocytose médiée par les récepteurs.
Les HSP70 et HSP90 sont capables de signaler un danger à la cellule même en l’absence de peptides immunogènes. Les cellules tumorales elles-mêmes ont été identifiées comme une source de HSP70 extracellulaires, et après traitement par IFN-Hsc70 a été observée. En outre, des cytokines pro-inflammatoires sont libérées après les interactions de la HSP70 sans peptide avec CD14 et TLR2/4 sur les cellules présentatrices d’antigènes. Le processus est initié par la translocation du NF-B dans le noyau. La libération de cytokines déclenche la stimulation du système immunitaire inné.
La HSP70 entre également en compétition avec le ligand CD40 pour la liaison aux cellules présentant l’antigène. En outre, les HSP70 semblent être impliquées dans la stimulation de la migration des cellules dendritiques vers les ganglions lymphatiques drainants et dans la maturation de ces cellules Elles montrent une régulation à la hausse de CD86, CD83 et CD40 après contact avec le CMH de classe II HSP70. Cependant, le rôle des HSP en tant que protéines de type cytokine semble être dû, au moins en partie, à des niveaux contaminants de LPS ou de lipoprotéines bactériennes dans les préparations de HSP. Il est également clair que de nombreuses HSP peuvent se lier au LPS. La réduction des niveaux de LPS réduit la capacité stimulante des HSP70 et des HSP90 envers les cellules dendritiques.
Les cellules tueuses naturelles (NK) sont des cellules effectrices importantes du système immunitaire inné. HSP70 a été identifié comme étant un facteur de déclenchement pour les cellules NK avec une densité de surface CD94 élevée. Après avoir cartographié l’interaction, on a découvert que seul un peptide 14-mer – T-K-D-N-N-L-L-G-R-F-E-L-S-G (TKD ; AA450-463) du domaine C-terminal était nécessaire pour l’immuno-stimulation. Lors de l’incubation avec des cytokines et HSP70 ou le peptide TKD, la densité de surface cellulaire des récepteurs NK augmente, y compris CD94. D’autres études de blocage ont montré l’importance de CD94 dans l’interaction des cellules NK avec HSP70 sur les cellules tumorales. L’examen de biopsies de tumeurs humaines a révélé que la HSP70 est souvent présente sur les membranes plasmatiques du côlon, des poumons, du pancréas, de la tête et du cou et de leurs métastases. Les échantillons de tissus typiques ou normaux s’avèrent être HSP70-négatifs. Il est intéressant de noter que les densités de HSP70 à la surface des cellules (des tissus tumoraux) peuvent être encore augmentées par l’administration de réactifs (tels que les alkyl-lysophospholipides interactifs avec la membrane, les médicaments cytostatiques, y compris les taxoïdes et le sulfate de vincristine, les inhibiteurs de la cyclooxygénase (COX-1/2), l’acide acétylsalicylique, les sensibilisateurs à l’insuline, ou en soumettant les échantillons à l’hyperthermie, aux radiations et à la thérapie photodynamique. Cette densité accrue de HSP70 est en corrélation avec une sensibilité accrue à la mort cellulaire médiée par les cellules NK, ce qui suggère une capacité thérapeutique basée sur les cellules NK encore accrue par la stimulation avec des moyens chimiques ou chimiques.
Il a été démontré que l’induction de HSP70 est importante dans la survie neuronale après un accident vasculaire cérébral, ce qui est en corrélation avec les observations classiques de l’importance des HSP et de leur rôle cardio-protecteur. La HSP70 est également capable d’améliorer l’efficacité des transplantations de tissus et d’atténuer les graves conséquences de maladies chroniques telles que le diabète (résultats d’études utilisant des inducteurs de la HSP70 tels que le bimoclomol et le BRX-220). D’autres maladies neurologiques, notamment les maladies de Huntington, de Parkinson et d’Alzheimer, ou des cas de traumatismes neurologiques montrent des effets bénéfiques en cas de surexpression de la HSP70 (et de la HSP40). Les inducteurs de HSP70 sont nombreux et comprennent le chlorure stanneux (qui améliore le taux de réussite des transplantations de tissus), le géranyl-acétone (qui protège les neurones contre l’ischémie cérébrale), le carbénoxolone, un médicament antiulcéreux, et probablement le plus connu, l’aspirine, qui augmente la synthèse de HSP70.