La prévalence du SOPK dans la population et au sein des familles varie en fonction des critères diagnostiques utilisés. Chaque article doit être interprété dans ce cadre (c’est-à-dire en tenant compte des limites de la définition utilisée), et les résultats basés sur un ensemble de critères ne peuvent être a priori transférés à un ensemble de familles ou à une population définie sur la base d’autres critères. La plupart des critères utilisés pour diagnostiquer le syndrome sont des traits continus tels que l’étendue de l’hirsutisme, les niveaux d’androgènes circulants, l’étendue de l’irrégularité menstruelle, et même la morphologie de l’ovaire. Certaines définitions sont basées sur la comparaison avec une population « normale », mais tout comme il existe de nombreuses définitions du SOPK, il existe également de nombreuses définitions de la normale utilisées pour les femmes témoins. Certains critères ont un seuil plus arbitraire pour attribuer un statut anormal. Par exemple, quel est le nombre absolu de petits follicules sous-capsulaires requis pour avoir des ovaires polykystiques ? On considère qu’il s’agit d’un trait nominal, mais il s’agit très probablement d’un trait continu. Quelle est la valeur absolue de l’évaluation de l’hirsutisme selon Ferriman-Galway qui qualifie l’hirsutisme – est-ce un score de 6, 8 ou 10 ? Même la désignation de l’irrégularité menstruelle, que nous considérons comme la condition sine qua non du syndrome (ou du moins de ses séquelles métaboliques sous-jacentes) est soumise au même examen. Une femme ayant huit menstruations par an ne peut-elle pas être considérée comme une candidate au diagnostic de SOPK ? Et celle qui a 36 épisodes ?

C’est dans le contexte de la définition que ces études d’épidémiologie génétique doivent être interprétées. La meilleure preuve de la distribution dans la population de l’un des critères fréquemment utilisés pour le SOPK est celle des ovaires polykystiques. Les ovaires polykystiques sont définis à l’échographie selon les critères fréquemment cités d’Adams et de ses collaborateurs2, qui incluent la présence de 8 kystes folliculaires périphériques ou plus de 10 mm ou moins avec un stroma ovarien central accru. Lorsque Polson et ses collègues3 ont examiné un grand groupe de volontaires issus de la population générale en Angleterre, ils ont constaté que 22 % des 257 femmes avaient des ovaires polykystiques à l’échographie ; cependant, un tiers d’entre elles avaient des cycles menstruels réguliers. Une prévalence similaire de la morphologie des ovaires polykystiques détectée par échographie a été constatée dans une population néo-zélandaise.4 D’autres études ont confirmé qu’environ 25 % des femmes ayant des cycles normaux avaient des ovaires polykystiques à l’échographie.5 Lorsqu’un sous-ensemble de femmes ayant des ovaires polykystiques a été évalué sur le plan endocrinologique, moins de la moitié d’entre elles présentaient un taux de testostérone anormalement élevé.6 Cependant, lorsque les critères de diagnostic du syndrome endocrinien ont été élargis pour inclure des symptômes (menstruations irrégulières et/ou hirsutisme) ou une anomalie biochimique (taux élevé de testostérone et/ou de LH), 92 % de ces femmes aux ovaires polykystiques présentaient finalement une autre anomalie. Bien sûr, il est tentant de postuler le pourcentage de femmes ayant des ovaires normaux à l’échographie qui présenteraient également l’une de ces anomalies. Les ovaires polykystiques n’indiquent pas nécessairement la présence d’un syndrome endocrinien.

La prévalence des troubles menstruels chez les femmes américaines en âge de procréer a été rapportée à 53 pour 1 000 femmes, selon les données de la National Health Interview Survey.7 Il s’agissait de l’affection gynécologique la plus fréquemment rapportée et représentait plus de 50 % de toutes les plaintes gynécologiques. Il s’agissait du trouble gynécologique le plus souvent signalé et représentait plus de 50 % de toutes les plaintes gynécologiques. Ces données incluaient les femmes jusqu’à 50 ans (dont beaucoup peuvent être ménopausées ou avoir connu une amélioration de leurs troubles menstruels avec l’âge) et excluaient les femmes de moins de 18 ans (on pense que le SOPK se manifeste par des troubles menstruels périménariaux), de sorte qu’elles peuvent avoir tendance à sous-estimer la prévalence des troubles menstruels chez ce que nous appelons les femmes en âge de procréer. D’après notre expérience, jusqu’à 80 % des femmes qui sont recrutées sur la base d’une oligoménorrhée (6 règles ou moins par an) ont un SOPK. Il est plus difficile de déterminer la gamme des valeurs normales de testostérone dans la population féminine ; cela dépend beaucoup du type de dosage utilisé ainsi que de la source des contrôles normaux.

Il est donc difficile, à partir de ces données diverses, de prédire quel pourcentage de la population féminine peut présenter le syndrome endocrinien complet du SOPK. En extrapolant à partir des données de prévalence des troubles menstruels et des données sur la morphologie ovarienne, nous avons estimé que 5 % à 10 % de la population féminine pourrait être affectée.

Etudes ethniques

Bien que nous manquions de connaissances sur la population pour définir la prévalence de plusieurs des critères du SOPK, de multiples rapports de cas ou séries suggèrent qu’il existe dans la plupart des principaux groupes ethniques, bien que le phénotype varie selon l’ethnie. Aono et ses collègues8 ont identifié un groupe de 11 femmes japonaises présentant des ovaires polykystiques identifiés par laparoscopie ou laparotomie et dont le taux moyen de testostérone et le rapport LH/FSH étaient significativement élevés par rapport aux témoins ethniques. Les patientes aux ovaires polykystiques présentaient une réponse exagérée de la sécrétion de LH à la fois à une perfusion d’hormone de libération des gonadotrophines et à une perfusion d’œstrogènes conjugués, au même degré que ce qui avait été précédemment rapporté chez les patientes souffrant de SOPK provenant de groupes américains et européens.

Carmina et associés9 ont étudié une cohorte de 75 patientes souffrant d’anovulation chronique hyperandrogène composée de 25 Japonais, 25 Italiens et 25 Américains d’origine hispanique par rapport à des témoins ethniques. Les participantes ont été caractérisées sur la base des antécédents, de l’examen physique, de l’aspect échographique des ovaires, des taux de gonadotrophines et de stéroïdes sexuels, et de la sensibilité à l’insuline. Les femmes originaires du Japon étaient moins obèses et n’étaient pas hirsutes par rapport aux autres groupes ethniques. Tous les groupes présentaient des taux de testostérone et de LH similaires et une incidence similaire d’ovaires polykystiques à l’échographie. Les androgènes surrénaliens étaient élevés chez un nombre comparable de patients et à un degré similaire. La résistance à l’insuline, mesurée par la constante de dissociation d’un test de tolérance à l’insuline, était significativement élevée mais similaire dans tous les groupes. Ces données suggèrent que l’ethnicité peut jouer un rôle significatif dans le phénotype du syndrome.

Etudes familiales

Des études antérieures sur des familles de femmes souffrant de SOPK ont trouvé une incidence élevée de parents affectés. Presque toutes ont suggéré un mode d’hérédité dominant. À première vue, cela suggère une maladie génétique simple, qui se prête facilement à une analyse de liaison étant donné une forme mendélienne d’hérédité. Cependant, ces études ont utilisé différents critères pour identifier les probands atteints du syndrome, et ont également caractérisé de manière incomplète ou superficielle les autres membres de la famille. De plus, aucune étude n’a été exempte du biais d’identification mentionné plus haut, qui tend à étudier des familles avec plusieurs femmes affectées. De nombreuses études souffrent également d’un biais d’information en tentant de déterminer les caractéristiques reproductives chez des personnes qui ne sont pas en âge de procréer. Par exemple, comment attribuer le statut de personne affectée à la mère post-ménopausée (ou chirurgicalement castrée) d’un proband atteint de SOPK en se basant sur son souvenir de l’histoire de ses menstruations ou de son statut hyperandrogène ? Que faire avec une sœur qui est préménopausée ? Et, bien sûr, toutes ces études soulèvent la question du phénotype masculin, si tant est qu’il existe. Le tableau 1 résume le mode d’hérédité suggéré. Le tableau 2 donne le pourcentage de sœurs et de mères affectées. Le phénotype masculin proposé est présenté dans le tableau 3.

TABLE 1. Résumé des critères de diagnostic de la bandelette dans les études familiales du SOPK et mode proposé sur l’héritage

SOPK, syndrome des ovaires polykystiques ; CAH, hyperplasie congénitale des surrénales ; SHBG, globuline liant les hormones sexuelles.

TABLEAU 2. Résumé de la parenté féminine affectée par le trait dans les familles de probants atteints de SOPK

PCOS, syndrome des ovaires polykystiques.

TABLEAU 3. Phénotypes masculins proposés dans les études familiales du SOPK

SOPK, syndrome des ovaires polykystiques.

Cooper et Clayton,10 dans la première étude de plus grande envergure sur le SOPK familial, ont tenté d’identifier et de caractériser d’autres membres de la famille des femmes blanches affectées. Les patientes affectées ont toutes été identifiées comme souffrant du « syndrome de Stein-Leventhal », ce qui implique des anomalies cliniques et biochimiques, bien que les manifestations exactes n’aient pas été identifiées. Tous les probands, cependant, avaient des ovaires diagnostiqués comme polykystiques, soit sur la base d’une résection en coin, soit par culdoscopie. Seules les femmes apparentées au premier degré des probands identifiés ont été étudiées, et elles ont été comparées à un groupe témoin. Des antécédents d’oligoménorrhée étaient plus fréquents chez les mères et les sœurs des patients atteints de SOPK que chez les témoins. Bien que les parents masculins n’aient pas été spécifiquement étudiés, un questionnaire a révélé que les parents masculins présentaient une « pilosité » accrue. Il s’agissait de l’une des premières conclusions publiées indiquant que les hommes pouvaient également être affectés. Le mécanisme d’hérédité proposé était autosomique dominant avec une pénétrance diminuée.

Givens et ses associés de l’Université du Tennessee à Memphis11,12,13 ont fait état de plusieurs familles dont les membres étaient affectés sur plusieurs générations. L’origine ethnique n’est pas spécifiquement indiquée pour chaque famille, mais le plus grand pedigree étudié a été identifié sur la base d’une femelle « noire ». Les critères de diagnostic étaient l’hirsutisme et l’oligoménorrhée avec des ovaires hypertrophiés. Certains membres du pedigree ont été étudiés de manière très détaillée. Des témoins n’ont pas été utilisés comme dans d’autres études. Ces études ont été les premières à révéler certaines des graves séquelles métaboliques qui peuvent accompagner le syndrome (par exemple, le diabète sucré, la résistance à l’insuline, les anomalies lipidiques, l’hypertension et l’artériosclérose). L’étude de ces pedigrees a également souligné la variabilité du phénotype du SOPK, même au sein d’une même famille.

Certains mâles ont également été étudiés de plus près pour la première fois. Dans une famille, plusieurs mâles présentaient une oligospermie et l’un d’entre eux était atteint du syndrome de Klinefelter (47,XXY).14 Des taux élevés de LH ont été découverts chez certains mâles. Les chercheurs ont conclu à une anomalie de la sécrétion des gonadotrophines et de la fonction testiculaire chez certains membres masculins de la famille.

Lorsque les chercheurs ont classé les membres féminins de la famille sur la base de l’hirsutisme et de l’oligoménorrhée, ils ont trouvé un pourcentage élevé de femmes affectées à la fois par la transmission maternelle et paternelle, bien que la transmission paternelle semble plus forte. Cela suggérerait une transmission dominante liée au chromosome X, bien que dans des publications ultérieures, un mode de transmission dominant probable ait été souligné.

Ferriman et Purdie15 ont fait un rapport sur un groupe plus important de 700 patientes hirsutes avec ou sans oligoménorrhée. Le groupe affecté a été classé sur la base de l’hirsutisme et de l’hypertrophie des ovaires (documentée par une technique obsolète de contraste à l’air connue sous le nom de gynécographie). Une prévalence significativement plus élevée d’hirsutisme, d’oligoménorrhée et d’infertilité a été observée chez les parents au premier degré des femmes hirsutes que chez les femmes non hirsutes ou les femmes témoins. On a également noté dans cette étude, sur la base d’un questionnaire, une incidence accrue de calvitie chez les parents masculins d’un sous-groupe de patientes hirsutes. Les patients et les membres de la famille affectés n’ont pas été systématiquement caractérisés sur le plan clinique ou endocrinologique. Les auteurs ont conclu que le mode d’hérédité était une « forme(s) dominante(s) modifiée(s) d’hérédité ».

Des études européennes plus récentes se sont concentrées sur les ovaires polykystiques identifiés par échographie pour caractériser le SOPK. Hague et ses collègues16 ont utilisé l’échographie à haute résolution pour identifier les ovaires polykystiques chez des femmes se présentant dans une clinique d’endocrinologie de la reproduction et se plaignant de troubles menstruels, de phénomènes hyperandrogènes, d’obésité et d’infertilité. Les femmes apparentées au premier degré ont ensuite été soumises à un examen échographique des ovaires. Les hommes n’ont pas été étudiés, et l’appartenance ethnique n’a pas été précisée. L’aspect échographique des ovaires a été considéré comme un marqueur diagnostique plus sensible que les symptômes ou les marqueurs biochimiques. Les rapports de ségrégation étaient supérieurs à ceux attendus dans le cadre d’une hérédité mendélienne autosomique dominante.

Lunde et ses collaborateurs17 ont étudié un groupe de 132 femmes norvégiennes qui avaient été identifiées sur la base d’une résection cunéiforme des ovaires par rapport à un groupe témoin. Les critères d’inclusion en tant que proband comprenaient des « ovaires multikystiques » et au moins deux des symptômes suivants : irrégularités menstruelles, hirsutisme, infertilité et obésité. Les résultats étaient conformes à ceux de l’étude antérieure de Ferriman et Purdie. Les femmes apparentées au premier degré à des patientes atteintes de SOPK présentaient un pourcentage significativement plus élevé de symptômes liés aux ovaires polykystiques (hirsutisme, irrégularités menstruelles et infertilité) par rapport aux témoins ; les hommes apparentés au premier degré à des patients atteints de SOPK étaient plus susceptibles de présenter une calvitie précoce ou une pilosité excessive par rapport aux témoins. Aucun mode d’héritage clair n’a été déterminé, bien que les auteurs aient considéré que les résultats étaient cohérents avec un mode d’héritage autosomique dominant pour un grand nombre de familles.

Un rapport de Carey et de ses collègues6 dans lequel les probands affectés et les membres de la famille ont été plus complètement caractérisés a suggéré un seul gène avec un modèle de transmission autosomique dominant comme cause des ovaires polykystiques. Les probants ont été identifiés sur la base de la morphologie ovarienne à l’échographie, conformément aux critères examinés ci-dessus. Les probands et les membres de leur famille, y compris certains hommes, ont fait l’objet d’une évaluation plus approfondie, comprenant les antécédents, la mesure des indices physiques et de l’hirsutisme, la mesure des androgènes sériques et d’autres stéroïdes, y compris la 17-OH progestérone, les gonadotrophines et la prolactine, l’évaluation de la résistance à l’insuline par un test de tolérance au glucose oral chez les patients obèses et la visualisation ultrasonique des ovaires polykystiques chez les femmes. Quatorze familles ont été identifiées, bien que des informations ne soient disponibles que sur 10 familles (d’ethnies différentes) pour effectuer une analyse de ségrégation classique. Le statut de personne affectée a été attribué aux parents au premier degré sur la base d’un examen échographique compatible avec des ovaires polykystiques, et dans la famille élargie, dans certains cas, sur la base d’une histoire positive suggérant un SOPK. On a constaté que les femmes apparentées au premier degré avaient 51 % de chances d’être touchées. La calvitie prématurée s’est avérée être un phénotype précis pour les porteurs masculins. Si la calvitie masculine est acceptée comme phénotype masculin, la ségrégation est cohérente avec une hérédité autosomique dominante.

Poursuivant cette tendance encourageante vers un phénotypage plus intensif des familles de probants SOPK, Norman et ses associés18 ont rapporté que les ovaires polykystiques et la calvitie masculine sont fréquents chez les parents de premier degré féminins et masculins, respectivement. Ce groupe a également signalé que de nombreux membres de la famille étaient atteints d’hyperinsulinémie et d’hypertriglycéridémie par rapport aux groupes témoins. Cela pourrait en fait être lié au fait que l’un des critères de diagnostic du SOPK chez les probands était la diminution des taux de globuline liant les hormones sexuelles. On pense que la globuline liant les hormones sexuelles est inversement régulée par les niveaux d’insuline circulante19, ce facteur peut donc avoir sélectionné l’hyperinsulinémie dans les familles. De plus, cette étude n’a examiné qu’un petit nombre de familles (cinq).

Études de jumeaux

Jusqu’à récemment, il y avait une relative pénurie d’études de jumeaux du SOPK. Des rapports de cas ont identifié des ensembles de jumelles affectées.20,21 Une étude de jumeaux de plus grande envergure menée en Australie par Jahanfar et ses collègues22 a porté sur des jumeaux, tant mono- que dizygotes, qui ont été étudiés par échographie ainsi que par des paramètres cliniques et biochimiques. L’origine ethnique des jumeaux et des témoins n’a pas été abordée. Sur une population de départ de 500 jumeaux femelles-femelles qui ont été contactés pour participer, seules 34 paires ont finalement été analysées. Il y avait également une incidence inhabituellement élevée d’ovaires polykystiques à l’échographie, 50 % de la population étudiée étant concernée. Cette étude a noté un degré élevé de discordance entre les jumeaux pour les ovaires polykystiques à l’échographie. L’étude suggère que le SOPK pourrait avoir un schéma d’hérédité plus complexe qu’autosomique dominant, peut-être lié à l’X ou polygénique. Elle suggère également que les facteurs environnementaux peuvent jouer un rôle important. Il semble également y avoir une composante génétique significative au niveau d’insuline à jeun, soutenant encore plus la résistance à l’insuline comme une caractéristique familiale potentielle.

Résumé

L’incertitude des critères phénotypiques rend l’attribution du statut de personne affectée difficile, et différents auteurs ont utilisé différents critères. De nombreuses études s’appuient principalement sur des critères historiques pour ce faire. Le SOPK reste un diagnostic d’exclusion, et de nombreuses études n’ont pas réussi à exclure systématiquement les phénocopies potentielles. Peu d’études ont pleinement caractérisé les séquelles endocrinologiques et métaboliques de plusieurs pedigrees. Le phénotype masculin reste incertain et incomplètement étudié, bien que le fil conducteur semble être un trouble du métabolisme des androgènes. Malgré ces lacunes, l’étude des agrégats familiaux a constamment suggéré que le mode d’hérédité semble être dominant. Ce fait, en soi, tendrait à exclure bon nombre des autres étiologies rares de l’hyperandrogénie, comme les déficiences enzymatiques stéroïdogènes, qui sont autosomiques récessives.