TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de lissencephalie de Miller-Dieker est un syndrome de délétion de gènes contigus impliquant des gènes sur le chromosome 17p13.3.

Voir aussi le syndrome de duplication 17p13.3 (613215), qui implique la même région chromosomique.

Les caractéristiques du syndrome de Miller-Dieker comprennent une lissencéphalie classique (pachygyrie, gyration incomplète ou absente du cerveau), une microcéphalie, une peau ridée sur la glabelle et la suture frontale, occiput proéminent, front étroit, fissures palpébrales inclinées vers le bas, nez et menton petits, malformations cardiaques, organes génitaux externes mâles hypoplasiques, retard de croissance et déficience mentale avec crises et anomalies de l’EEG. L’espérance de vie est grossièrement réduite, le décès survenant le plus souvent dans la petite enfance (résumé de Schinzel, 1988).

Lissencéphalie signifie  » cerveau lisse « , c’est-à-dire sans circonvolutions ni gyri.

La délétion ou la mutation du gène LIS1 (PAFAH1B1 ; 601545) semble être à l’origine de la lissencéphalie car des mutations ponctuelles ont été identifiées dans ce gène dans la séquence de lissencéphalie isolée (ILS ; voir 607432). Le dysmorphisme facial et d’autres anomalies chez les patients de Miller-Dieker semblent être la conséquence de la délétion de gènes supplémentaires distaux par rapport à LIS1. Toyo-oka et al. (2003) ont présenté des preuves que le gène dont la délétion est responsable de la plus grande sévérité du syndrome de Miller-Dieker par rapport à la lissencéphalie isolée est le gène codant pour le 14-3-3-epsilon (YWHAE ; 605066).

Miller (1963) a décrit cette affection chez un frère et une sœur qui étaient les cinquième et sixième enfants de parents non apparentés. Les caractéristiques étaient une microcéphalie, une petite mandibule, un faciès bizarre, un retard de croissance, un retard de développement moteur, une dysphagie, des postures décortiquées et décérébrées, et la mort à 3 et 4 mois, respectivement. L’autopsie a révélé des anomalies du cerveau, des reins, du cœur et du tractus gastro-intestinal. Les cerveaux étaient lisses avec de grands ventricules et une architecture histologique ressemblant davantage au cerveau fœtal normal de 3 à 4 mois de gestation.

Dieker et al. (1969) ont décrit 2 frères atteints et une cousine germaine maternelle atteinte. Ils ont également souligné que cela devrait être appelé le syndrome de lissencéphalie parce que des malformations du cœur, des reins et d’autres organes, ainsi qu’une polydactylie et une apparence faciale inhabituelle, sont associées.

Reznik et Alberca-Serrano (1964) ont décrit 2 frères présentant un hypertélorisme congénital, une déficience mentale, une épilepsie intraitable, une paraplégie spastique progressive et un décès à l’âge de 19 et 9 ans. La mère présentait un hypertélorisme et des crises épileptiformes de courte durée. L’autopsie a révélé une lissencéphalie avec hétérotopie neuronale massive et de grandes cavités ventriculaires de type embryonnaire. (Les constatations faites chez la mère rendaient possible une hérédité récessive liée au chromosome X). Les patients de Reznik et Alberca-Serrano (1964) peuvent avoir souffert d’un trouble distinct de celui décrit par Miller (1963) et Dieker et al. (1969). Tous les patients atteints du syndrome de Miller-Dieker présentent un retard sévère. Aucun n’a appris à parler. Ils peuvent marcher à l’âge de 3 à 5 ans, mais une diplégie spastique avec une démarche spastique est évidente. Comme dans d’autres formes d’anomalies de développement du cerveau antérieur stationnaire, une posture décérébrée avec rétraction de la tête émerge dans la première année de vie.

Dobyns et al. (1983) ont déclaré que le résultat le plus caractéristique de la tomographie informatisée est l’échec complet de l’opercularisation des lobes frontaux et temporaux, et que cela explique très probablement le creux bitemporal. (L’opercularisation est la formation des parties des lobes qui recouvrent une partie de l’insula). La forme de lissencéphalie dans le syndrome de Miller-Dieker a été désignée lissencéphalie classique ou de type I par Dobyns et al. (1984). Elle est caractérisée par une microcéphalie et un cortex épaissi avec 4 couches plutôt que 6.

Bordarier et al. (1986) ont souligné que l’agyrie était considérée comme une malformation rare jusqu’aux progrès récents de la neuroradiologie.

Selypes et Laszlo (1988) ont décrit le syndrome de Miller-Dieker chez un garçon de 12 ans présentant une délétion terminale de novo de 17p13. Il présentait un retard de croissance, une microcéphalie, un ptosis de la paupière gauche, des oreilles basses, un philtrum proéminent, une lèvre supérieure mince, une clinodactylie des cinquièmes doigts et une communication interauriculaire. Une lissencéphalie a été démontrée par tomographie informatisée. Le SDM est une anomalie sévère de la migration neuronale.

Dobyns et al. (1988) ont trouvé que les caractéristiques les plus cohérentes du faciès dans le MDLS étaient un creux bitemporal, un front proéminent, un nez court avec des narines retournées, une lèvre supérieure proéminente, un mince bord vermillon de la lèvre supérieure et une petite mâchoire. L’agénésie du corps calleux a été démontrée par tomographie informatisée dans environ 90 % des cas. Le cervelet était normal dans tous les cas. Des calcifications frappantes sur la ligne médiane ont été trouvées chez la plupart des patients avec un changement chromosomique visible.

Allanson et al. (1998) ont rapporté des profils de motifs sur 5 enfants avec MDLS et 25 enfants et adolescents avec une séquence de lissencéphalie isolée. Les patients atteints d’ILS à tous les âges présentaient un périmètre crânien réduit et un visage large et plat avec un nez large et des yeux très espacés. Dans la tranche d’âge de 6 mois à 4 ans, on a constaté une similitude entre les profils de l’ILS et du MDLS, avec un coefficient de corrélation de 0,812 (p inférieur à 0,001). Le MDLS présente quelques caractéristiques distinctives, dont la brachycéphalie, un visage légèrement plus large et un nez considérablement plus court. Allanson et al. (1998) ont conclu que, compte tenu de la similitude frappante des profils de motifs, les principaux facteurs de discrimination diagnostique sont les caractéristiques qualitatives, en particulier le front haut et sillonné et la lèvre supérieure longue et large et épaissie dans le cas du MDLS. Ils ont également conclu que leurs observations étaient cohérentes avec le concept de gène(s) supplémentaire(s) télomérique(s) à LIS1 contribuant au phénotype facial de MDLS.

Dobyns et al. (1983) ont trouvé un chromosome 17 en anneau chez un patient et ont été incités à étudier 2 autres cas. Ils ont trouvé une monosomie partielle de 17p13 chez l’un d’entre eux. Une revue de la littérature a permis de découvrir une anomalie de 17p chez 5 autres patients dans 3 familles. Sharief et al. (1991) ont rapporté un cas de SMD associé à un chromosome 17 en anneau.

Ledbetter (1983) a étudié les parents des patients rapportés par Miller (1963), Dieker et al. (1969), et Norman et al. (1976). Le père de la fratrie de Miller avait une translocation 15q;17p ; le père des patients 1 et 3 de Dieker avait une translocation 12q;17p et les deux parents du patient de Norman avaient des caryotypes normaux. Une forme autosomique récessive de lissencéphalie a été suggérée également par la consanguinité parentale dans le cas de Norman (voir LIS2, 257320).

Stratton et al. (1984) ont encore réduit la monosomie à 17p13.3. Ils ont également fait état d’un diagnostic prénatal. Chez un patient atteint de SMD et ne présentant aucune délétion détectable par cytogénétique, vanTuinen et Ledbetter (1987) ont trouvé la preuve de la délétion par l’utilisation d’un marqueur ADN situé en 17p13.3. Greenberg et al. (1986) ont décrit une famille dont la mère présentait une inversion péricentrique du chromosome 17 et dont deux des enfants étaient atteints de SMD. On a montré que l’un d’entre eux était porteur d’un 17 recombinant constitué de dup(17q) et del(17p). Le patient décrit par Selypes et Laszlo (1988) présentait une délétion terminale de novo de 17p13.

Bordarier et al. (1986) ont rapporté des observations anatomocliniques sur un cas de délétion partielle de 17p. Les colorations de Golgi ont montré de nombreuses cellules pyramidales inversées dans la partie superficielle du cortex.

Dhellemmes et al. (1988) ont trouvé une microdélétion de 17p dans 1 des 12 cas de lissencéphalie. Ils ont souscrit à la classification à 4 voies des lissencéphalies proposée par Dobyns et al. (1984) : le syndrome de Miller-Dieker avec anomalie du chromosome 17 ; le syndrome de Miller-Dieker sans anomalie évidente du chromosome 17 ; un trouble avec des manifestations différentes de celles du syndrome de Miller-Dieker mais avec une occurrence familiale et des chromosomes normaux (syndrome de Norman-Roberts ; 257320) ; et une forme sans dysmorphisme facial caractéristique et sans occurrence familiale. Dans l’étude de Dhellemmes et al. (1988), 1 patient se trouvait dans la catégorie 1 et les 11 autres dans la catégorie 4.

Dobyns et al. (1991) ont examiné les résultats de leurs études cliniques, cytogénétiques et moléculaires chez 27 patients atteints de SMD et issus de 25 familles. Tous présentaient une lissencéphalie sévère de type I avec un cervelet grossièrement normal et un aspect facial distinctif composé d’un front proéminent, d’un creux bitemporal, d’un nez court avec des narines retournées, d’une lèvre supérieure protubérante, d’un bord vermillon fin et d’une petite mâchoire. L’analyse chromosomique a montré une délétion de la bande 17p13 chez 14 des 25 probands MDS. Les études utilisant des sondes de la région 17p13.3 ont détecté des délétions chez 19 des 25 probands testés, dont 7 chez qui l’analyse chromosomique était normale. Lorsque les données cytogénétiques et moléculaires ont été combinées, des délétions ont été détectées chez 21 des 25 probands. Parmi les 11 patients chez qui l’origine parentale de la délétion de novo a été déterminée, l’origine paternelle a été démontrée chez 7 et l’origine maternelle chez 4.

De Rijk-van Andel et al. (1991) ont identifié une délétion submicroscopique de 2 marqueurs d’ADN situés en 17p13 chez un patient présentant une lissencéphalie isolée de grade 3. Ces résultats ont suggéré que le SDM et la lissencéphalie isolée ont une étiologie commune.

Environ 90 % des patients atteints de SMD présentent des délétions visibles ou submicroscopiques de 17p13.3 ; Ledbetter et al. (1992) ont étudié la possibilité que certains patients présentant une  » séquence de lissencéphalie isolée  » (ILS) présentent des délétions plus petites dans cette région chromosomique. Leurs études ont mis en évidence 6 délétions submicroscopiques chez 45 patients ILS présentant des anomalies gyrales allant d’une agyrie complète à une agyrie/pachygie mixte et une pachygie complète. L’hybridation in situ s’est avérée être la méthode la plus rapide et la plus sensible de détection des délétions. La limite centromérique de ces délétions chevauchait celle des patients atteints de SMD, tandis que la limite télomérique de 4 d’entre elles était proximale de celle du SMD.

Oostra et al. (1991) ont étudié 5 patients atteints de SMD, 17 patients présentant une séquence de lissencéphalie isolée, 1 patient présentant une forme non classée de lissencéphalie, et 9 patients présentant une dysplasie corticale atypique. Tous les patients avaient des chromosomes normaux, à l’exception d’une délétion de 17p13.3 chez 1 des 5 patients atteints de SMD. Les 5 patients MDS présentaient une délétion des marqueurs YNZ22.1 et YNH37.3. Dobyns et al. (1993) ont examiné le phénotype clinique, les changements pathologiques et les résultats des études cytogénétiques et de génétique moléculaire chez 90 probands atteints de lissencéphalie, en mettant l’accent sur les patients présentant la forme classique (type I).

Une translocation cryptique chez l’un des parents de patients atteints de SMD avait été mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) (Kuwano et al., 1991). Masuno et al. (1995) ont décrit un patient atteint de SMD et présentant une translocation cryptique maternelle. Kingston et al. (1996) ont décrit un garçon qui, en plus de la lissencéphalie et des caractéristiques faciales du SMD, présentait un raccourcissement rhizomélique des membres, une fente palatine, un hypospadias et une queue sacrée. L’analyse des chromosomes en bande n’a pas révélé d’anomalie du chromosome 17. Des études FISH avec la sonde satellite alpha D17Z1 et 3 cosmides chevauchants de la région critique du SMD ont montré que sa mère et sa grand-mère étaient porteuses d’un inv(17)(p13.3q25.1) équilibré. Le caryotype du proband était 46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat. Les manifestations supplémentaires chez le proband étaient dues à une trisomie 17q distale. Masuno et al. (1995) et Kingston et al. (1996) ont déclaré que l’analyse FISH est cruciale pour exclure les réarrangements subtils chez les enfants affectés et leurs parents.

McKusick (1996) a noté que ce trouble était initialement classé comme un trouble autosomique récessif dans Mendelian Inheritance in Man ; il a été constaté par la suite que la séquence de lissencéphalie isolée et le syndrome de Miller-Dieker sont tous deux dus à l’haploinsuffisance d’un ou plusieurs gènes sur 17p et sont des troubles autosomiques dominants.

VanTuinen et al. (1988) ont découvert que les gènes de la chaîne lourde de myosine-2 (160740), de l’antigène tumoral p53 et de l’ARN polymérase II (180660), précédemment cartographiés sur 17p, ne sont pas inclus dans la région de délétion du SMD et il est donc peu probable qu’ils jouent un rôle dans sa pathogenèse.

Ledbetter et al. (1988) ont décrit 2 sondes de répétition en tandem à nombre variable (VNTR) qui ont révélé une région de 15 kb contenant des îlots HTF qui sont probablement des marqueurs de séquences exprimées. L’utilisation de ces sondes a montré une homologie avec le chromosome 11 chez la souris. En raison de la proximité de MDCR avec l’antigène tumoral p53 (TP53 ; 191170) et MYHSA1 (160730) chez l’homme, le locus homologue chez la souris est probablement proche des loci correspondants dans cette espèce. Plusieurs mutants neurologiques chez la souris cartographient dans cette région.

Chez 2 patients atteints de SMD avec des chromosomes normaux, une combinaison d’études d’hybridation de cellules somatiques, de RFLP et de densitométrie a démontré la délétion de sondes anonymes polymorphes dans le chromosome 17 dérivé paternellement (VanTuinen et al., 1988). Cette démonstration de délétion submicroscopique suggère que tous les patients atteints de SMD peuvent présenter des délétions au niveau moléculaire. Dans un addendum, les auteurs ont déclaré que 3 autres patients atteints de SMD sans délétion détectable par cytogénétique avaient des délétions moléculaires et que « jusqu’à présent » 13 des 13 patients atteints de SMD avaient des délétions moléculaires. En utilisant des sondes anonymes, Schwartz et al. (1988) ont également trouvé des délétions moléculaires chez 3 patients atteints de SMD, dont 2 ne présentaient aucune anomalie visible du chromosome 17. Aucun des 3 loci RFLP étudiés n’était absent dans un cas de lissencéphalie sans SMD.

Ledbetter et al. (1989) ont constaté que chez tous les 7 patients, 3 cosmides chevauchants s’étendant sur plus de 100 kb étaient complètement supprimés, fournissant ainsi une estimation minimale de la taille de la région critique du SMD. Un îlot hypométhylé et des séquences conservées au cours de l’évolution ont été identifiés dans cette région de 100 kb–indications de la présence d’une ou plusieurs séquences exprimées potentiellement impliquées dans la physiopathologie de ce trouble.

Reiner et al. (1993) ont cloné un gène appelé LIS1 (lissencephaly-1) dans 17p13.3 qui est délété chez les patients de Miller-Dieker. Des délétions non chevauchantes impliquant soit l’extrémité 5-prime soit l’extrémité 3-prime du gène ont été trouvées chez 2 patients, identifiant LIS1 comme le gène de la maladie. La séquence déduite d’acides aminés a montré une homologie significative avec les sous-unités bêta des protéines G hétérotrimériques, suggérant qu’elle pourrait être impliquée dans une voie de transduction du signal cruciale pour le développement cérébral. Puisque l’haploinsuffisance semble conduire au syndrome, la moitié de la dose normale du produit du gène est apparemment inadéquate pour un développement normal. Il se peut que des proportions inappropriées de sous-unités bêta et gamma d’une protéine G perturbent la formation du complexe protéique normal, comme dans la maladie de l’hémoglobine H, qui est causée par un déséquilibre du rapport entre l’alpha et la bêta-globine. Environ 15 % des patients atteints de lissencéphalie isolée et plus de 90 % des patients atteints du syndrome de Miller-Dieker présentent des microdélétions dans une région critique de 350 kb de 17p13.3. Des études génotype/phénotype sont nécessaires pour expliquer les différences phénotypiques. Neer et al. (1993) ont commenté la nature du gène nouvellement découvert et l’utilité d’identifier les familles de gènes et les protéines qu’ils codent.

Le facteur d’activation des plaquettes (PAF) est impliqué dans une variété de processus biologiques et pathologiques (Hanahan, 1986). La PAF acétylhydrolase, qui inactive le PAF en retirant le groupe acétyle en position sn-2, est largement distribuée dans le plasma et les cytosols tissulaires. Une isoforme de PAF acétylhydrolase présente dans le cortex cérébral bovin est un hétérotrimère comprenant des sous-unités avec des masses moléculaires relatives de 45, 30 et 29 kD (Hattori et al., 1993). Hattori et al. (1994) ont isolé l’ADNc de la sous-unité de 45 kD. L’analyse de la séquence a révélé une identité de 99 % avec le gène LIS1, indiquant que le produit du gène LIS1 est un homologue humain de la sous-unité 45-kD de la PAF acétylhydrolase intracellulaire. Ces résultats ont soulevé la possibilité que le PAF et la PAF acétylhydrolase soient importants dans la formation du cortex cérébral pendant la différenciation et le développement.

Kohler et al. (1995) ont recherché des microdélétions en 17p13.3 chez 5 patients présentant une lissencéphalie-1, des caractéristiques typiques du syndrome de Miller-Dieker et des caryotypes apparemment normaux. L’analyse des loci D17S5 et D17S379 par PCR et FISH a révélé une délétion dans 3 des 5 cas. Aucune délétion n’a été observée dans les 2 autres. Compte tenu du tableau clinique presque identique des 5 patients, la grande variation des résultats moléculaires a plaidé contre le fait que le syndrome de Miller-Dieker soit un syndrome à gènes contigus.

Chong et al. (1996) ont caractérisé le gène LIS1 (PAFAB1B1 ; 601545), démontrant la présence de 11 exons. Une analyse SSCP des exons individuels a été réalisée chez 18 patients présentant une séquence de lissencéphalie isolée (ILS ; voir 607432) qui ne présentaient aucune délétion détectable par FISH. Chez 3 de ces patients, des mutations ponctuelles ont été identifiées : une mutation faux-sens, une mutation non-sens, et une délétion de 22 pb à la jonction exon 9-intron 9, prédite comme résultant d’une erreur d’épissage. Ces résultats ont confirmé l’opinion selon laquelle les mutations de LIS1 sont la cause du phénotype de lissencéphalie dans l’ILS et dans le syndrome de Miller-Dieker. Avec les résultats de l’analyse de délétion pour d’autres patients atteints de l’ILS et du syndrome de Miller-Dieker, ces données sont également cohérentes avec la suggestion précédente que des gènes supplémentaires distaux par rapport à LIS1 sont responsables du dysmorphisme facial et d’autres anomalies chez les patients atteints de MDS.

Cardoso et al. (2003) ont complété une carte physique et transcriptionnelle de la région du chromosome 17p13.3 allant de LIS1 au télomère. En utilisant la FISH, Cardoso et al. (2003) ont cartographié la taille de la délétion chez 19 enfants atteints d’ILS (607432), 11 enfants atteints de MDS, et 4 enfants avec des délétions 17p13.3 n’impliquant pas LIS1. Cardoso et al. (2003) ont montré que la région critique qui différencie l’ILS du MDS au niveau moléculaire peut être réduite à 400 kb. En utilisant des hybrides de cellules somatiques provenant de patients sélectionnés, Cardoso et al. (2003) ont identifié 8 gènes systématiquement supprimés chez les patients classés comme ayant un SMD : PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1 ; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K ; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762) et 14-3-3-epsilon (YWHAE ; 605066). Ces gènes ont défini la région critique télomérique des SMD, qui contient des gènes supplémentaires distaux par rapport à LIS1, responsables des caractéristiques cliniques qui distinguent les SMD des ILS. En outre, la délétion des gènes CRK et YWHAE a permis de délimiter les patients présentant le grade de lissencéphalie le plus sévère. La délétion du gène ABR (600365), qui se trouve en dehors de la région critique des SMD, n’était associée à aucun phénotype apparent. Sur la base de données fonctionnelles récentes et de la création d’un modèle de souris suggérant un rôle pour YWHAE dans le développement cortical, Cardoso et al. (2003) ont suggéré que la délétion d’un ou des deux gènes en combinaison avec la délétion de LIS1 pourrait contribuer à la forme plus sévère de lissencéphalie observée uniquement chez les patients atteints du syndrome de Miller-Dieker.

Syndrome de délétion du chromosome 17p13.3

Nagamani et al. (2009) ont rapporté 5 patients avec des délétions 17q13.3 impliquant YWHAE mais pas PAFAH1B1, 2 avec une délétion incluant PAFAH1B1 mais pas YWHAE, et 1 avec une délétion de YWHAE et une mosaïque pour une délétion de PAFAH1B1. Trois délétions étaient terminales, et 5 interstitielles ; toutes étaient de novo. Les patients présentant des délétions incluant YWHAE mais pas PAFAH1B1 présentaient un retard de croissance significatif, des troubles cognitifs et des caractéristiques craniofaciales communes, notamment un vertex haut, un front proéminent, une racine nasale large et des plis épicanthaux. L’imagerie cérébrale était anormale chez tous les individus sauf un. Les anomalies d’imagerie cérébrale les plus courantes comprenaient des espaces de Virchow-Robin proéminents, des signaux périventriculaires et de la substance blanche, une malformation de Chiari I et une anomalie du corps calleux. Les patients présentant des délétions incluant PAFAH1B1 mais pas YWHAE ont présenté des crises d’épilepsie, un retard de développement significatif et une lissencéphalie classique. La restriction de croissance n’a pas été observée chez un patient présentant une délétion de YWHAE, ce qui suggère qu’un autre gène, peut-être CRK, pourrait être impliqué dans la régulation de la croissance. Les réarrangements génomiques interstitiels ont probablement été générés par divers mécanismes.

Mignon-Ravix et al. (2009) ont rapporté le cas d’un patient présentant un retard de développement et un dysmorphisme facial chez qui on a découvert une délétion hétérozygote de 394 à 411 kb sur le chromosome 17p13.3. La mère n’était pas porteuse de la délétion, et le père n’était pas disponible pour l’étude. À l’âge de 3 ans et 7 mois, le garçon présentait une macrocéphalie et des anomalies faciales évoquant un SMD, notamment un front haut avec un creux bitemporal, un hypertélorisme, un épicanthus, des fissures palpébrales inclinées vers le bas, des narines antéversées, un arc de cupidon prononcé et de petites oreilles basses en rotation postérieure avec des hélices irrégulières. L’IRM cérébrale a montré une hypoplasie prononcée du corps calleux avec agénésie postérieure et des hétérotopies nodulaires épendymaires et périventriculaires, principalement dans les régions occipitales. Les régions antérieures présentaient une malformation du développement cortical avec un aspect polymicrogyrique des lobes frontaux associé à des foyers de pachygyrie et des hétérotopies sous-corticales. La région supprimée contenait 5 gènes : TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) et YWHAE, mais seule l’haploinsuffisance de YWHAE a été considérée comme pathogène. Le phénotype était similaire à celui décrit chez des souris hétérozygotes déficientes en Ywhae (voir Toyo-oka et al., 2003). Les caractéristiques faciales de ce patient ont également suggéré que les gènes situés dans cette région pourraient contribuer au phénotype facial du SMD.

Bruno et al. (2010) ont identifié 8 personnes non apparentées présentant des microdélétions au niveau du chromosome 17p13.3. Un patient présentait une délétion et une duplication complexes. Toutes les microdélétions, sauf une, étaient de novo et comprenaient le gène YWHAE, qui a été trouvé chez un frère ou une sœur affecté(e) et chez une mère moins sévèrement affectée. La plus petite délétion avait une taille de 328 kb, et tous les points de rupture étaient distincts. En comparaison avec les études précédentes (Mignon-Ravix et al., 2009 et Nagamani et al., 2009), Bruno et al. (2010) ont déterminé que la région critique délimitée s’étendait sur environ 258 kb et comprenait 6 gènes : TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP et une partie de PITPNA. On a considéré que YWHAE jouait un rôle important dans le phénotype, et que CRK était le candidat probable pour la restriction de croissance. Le phénotype variable comprenait un retard de croissance postnatale et des caractéristiques faciales légères telles que des sourcils étendus latéralement, des plis infra-orbitaires, une large pointe nasale, une proéminence maxillaire et une lèvre supérieure et/ou inférieure proéminente. Les deux frères et sœurs affectés présentaient un retard de développement, mais leur mère, qui présentait la délétion, avait une cognition normale ; les caractéristiques faciales dans cette famille étaient minimes. L’IRM cérébrale réalisée chez 5 individus n’a montré aucun signe de lissencéphalie, mais a révélé de légères anomalies structurelles dans la substance blanche.

Pour un diagnostic rapide, Batanian et al. (1990) ont utilisé la PCR en liaison avec la sonde YNZ22 (D17S5), un marqueur hautement polymorphe, à répétition en tandem en nombre variable (VNTR), dont on avait précédemment montré qu’il était supprimé chez tous les patients atteints de SMD, mais pas chez les patients présentant une séquence de lissencéphalie isolée. L’analyse de 118 personnes normales a révélé 12 allèles (différant par le nombre de copies d’une unité répétée de 70 pb) dont la taille varie de 168 à 938 pb.

Pollin et al. (1999) ont évalué le risque d’issue anormale de la grossesse chez les porteurs de translocations réciproques équilibrées impliquant la région critique du SMD en 17p13.3. Quatorze familles ont été identifiées sur la base d’un cas index affecté. Dans ces 14 familles, 38 porteurs de translocations équilibrées ont eu 127 grossesses, corrigées pour tenir compte du biais de vérification par l’exclusion de tous les cas index et des porteurs en ligne de descendance des cas index. Un phénotype anormal, une constitution chromosomique déséquilibrée, ou les deux, ont été trouvés dans 33 des 127 (26%) grossesses : 15 sur 127 (12 %) présentaient un SMD et un caryotype déséquilibré avec del(17p) ; 9 sur 127 (7 %) présentaient un phénotype moins sévère avec dup(17p) ; et 9 n’ont pas été étudiées, bien que le SMD avec del(17) soit généralement suspecté sur la base d’un décès précoce et de multiples anomalies congénitales. Lorsque les pertes de grossesse inexpliquées, y compris les fausses couches et les mortinaissances, ont été exclues du total, 33 des 99 (33 %) grossesses étaient anormales sur le plan phénotypique ou génotypique. Le risque global d’issue anormale de la grossesse, soit 26 %, se situait dans la fourchette supérieure du risque rapporté pour la descendance déséquilibrée de parents porteurs, déterminée par la descendance aneuploïde vivante. Le risque passait à 33 % lorsque les pertes de grossesse inexpliquées étaient exclues du total.

La condition de pyramides dites inversées est observée dans la mutation ‘reeler’ chez la souris (Landrieu et Goffinet, 1981). La mutation ‘reeler’ (re) est située sur le chromosome 5 de la souris, un chromosome qui ne porte aucun gène connu à ce jour comme homologue d’un gène du chromosome 17 humain. Ainsi, il n’y a aucun soutien de l’homologie de la synténie pour la notion que l’agyrie chez l’homme est la même que ‘reeler’ chez la souris.

Les séquences conservées identifiées par Ledbetter et al. (1989) ont été cartographiées sur le chromosome 11 de la souris en utilisant des hybrides de cellules somatiques souris-rat, étendant ainsi l’homologie remarquable entre le chromosome 17 humain et le chromosome 11 de la souris de 30 cM, dans la région du télomère 17p.

Yingling et al. (2003) ont discuté des perspectives d’utilisation de la souris pour modéliser le syndrome de Miller-Dieker. Des allèles knock-out nuls et conditionnels chez la souris avaient été générés pour Lis1 et Mnt (603039), et des allèles nuls avaient été produits pour Hic1 (603825) et 14-3-3-epsilon. Pour Lis1 et Pitpna (600174), des allèles hypomorphes existaient également.

Toyo-oka et al. (2004) ont produit des souris knockout pour Mnt. Pratiquement tous les mutants homozygotes dans un fond génétique mixte (129S6 x NIH Black Swiss) ou consanguin (129S6) sont morts périnatalement. Les embryons déficients en Mnt ont présenté une petite taille tout au long du développement et ont montré des niveaux réduits de c-Myc (190080) et de N-Myc (164840). En outre, 37 % des mutants de fond mixte présentaient une fente palatine ainsi qu’un retard de développement du crâne, un phénotype non observé chez les mutants consanguins. Les auteurs ont proposé un rôle important pour Mnt dans le développement et la survie embryonnaires, et ont suggéré que Mnt pourrait jouer un rôle dans les défauts craniofaciaux affichés par les patients MDLS.