TEXT

Les collagénases de type IV de 72 et 92 kD sont des membres d’un groupe de métalloprotéases de zinc sécrétées qui, chez les mammifères, dégradent les collagènes de la matrice extracellulaire. Les autres membres de ce groupe sont la collagénase interstitielle (MMP1 ; 120353) et la stromelysine (MMP3 ; 185250). La collagénase de type IV de 72 kD (MMP2, ou CLG4A ; 120360) est sécrétée par les fibroblastes de la peau normale, tandis que la collagénase de 92 kD (CLG4B) est produite par les macrophages alvéolaires et les granulocytes normaux. La collagénase de type IV de 92-kD est également connue sous le nom de gélatinase de 92-kD, collagénase de type V ou métalloprotéinase-9 de la matrice (MMP9) ; voir le glossaire des métalloprotéinases de la matrice fourni par Nagase et al. (1992).

La CLG4A et la CLG4B ont toutes deux 13 exons et des emplacements d’introns similaires (Huhtala et al., 1991). Les 13 exons de CLG4A et CLG4B sont 3 de plus que ce qui a été trouvé dans d’autres membres de cette famille de gènes. Les exons supplémentaires codent les acides aminés du domaine semblable à la fibronectine, qui n’a été trouvé que dans les collagénases de type IV de 72 et 92 kD.

Par hybridation sur des ADN hybrides de cellules somatiques, Collier et al. (1991) ont démontré que CLG4A et CLG4B sont toutes deux situées sur le chromosome 16. Cependant, St Jean et al. (1995) ont attribué CLG4B au chromosome 20. Ils ont effectué une cartographie de liaison du locus CLG4B dans 10 pedigrees de référence CEPH en utilisant une répétition dinucléotidique polymorphe dans la région flanquante 5-prime du gène. St Jean et al. (1995) ont observé des scores de logement compris entre 10,45 et 20,29 avec des marqueurs couvrant la région chromosomique 20q11.2-q13.1. L’analyse d’hybrides de cellules somatiques humains/rongeurs a permis de confirmer l’attribution de CLG4B au chromosome 20. En raison de leurs structures génétiques similaires, le clone d’ADNc de CLG4B utilisé dans la cartographie au chromosome 16 peut s’être hybridé à CLG4A plutôt qu’à CLG4B sur le chromosome 20.

Linn et al. (1996) ont réassigné la MMP9 (appelée CLG4B par eux) au chromosome 20 en se basant sur 3 lignes de preuve différentes : le dépistage d’un panel de cartographie hybride de cellules somatiques, l’hybridation in situ par fluorescence et l’analyse de liaison utilisant un polymorphisme nouvellement identifié. Ils ont également cartographié le Clg4b de la souris sur le chromosome 2 de la souris, qui n’a pas d’homologie connue avec le chromosome 16 humain mais de grandes régions d’homologie avec le chromosome 20 humain.

Laterveer et al. (1996) ont démontré que l’interleukine-8 (IL8 ; 146930) induit une mobilisation rapide des cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC) de la moelle osseuse des singes rhésus. Comme l’activation des neutrophiles par l’IL8 induit la libération de MMP9, qui participe à la dégradation des molécules de la matrice extracellulaire, Opdenakker et al. (1998) et Pruijt et al. (1999) ont émis l’hypothèse que la libération de MMP9 pourrait induire la mobilisation des cellules souches en clivant les molécules de la matrice auxquelles les cellules souches sont attachées. Pruijt et al. (1999) ont montré que la mobilisation des CPS pouvait être empêchée par un prétraitement avec un anticorps anti-gélatinase B inhibiteur, ce qui indique que la MMP9 est impliquée comme médiateur de la mobilisation des CPS induite par l’IL8. Van den Steen et al. (2000) ont montré que le clivage N-terminal de l’IL8 médié par MMP9 potentialise l’activation des neutrophiles par l’IL8, mesurée par l’augmentation du calcium intracellulaire, la sécrétion de MMP9 et la chimiotaxie des neutrophiles.

Yu et Stamenkovic (2000) ont identifié une relation fonctionnelle entre le récepteur de l’hyaluronane CD44 (107269), MMP9, et le facteur de croissance transformant-beta (TGFB ; voir 190180) dans le contrôle du remodelage tissulaire associé aux tumeurs. Ils ont montré que plusieurs isoformes de CD44 exprimées sur des cellules de carcinome mammaire murin constituent des récepteurs d’amarrage à la surface cellulaire pour la MMP9 active par voie protéolytique. La localisation de MMP9 à la surface cellulaire est nécessaire pour favoriser l’invasion tumorale et l’angiogenèse. L’expression de MMP9 à la surface cellulaire a stimulé la formation de tubes capillaires par les cellules endothéliales microvasculaires bovines. Yu et Stamenkovic (2000) ont démontré que MMP9 et MMP2 clivent protéolytiquement le TGFB2 latent (190220), un mécanisme requis pour activer le TGFB. Les auteurs ont suggéré que l’activation du TGFB pourrait faire partie du mécanisme par lequel l’activité de MMP9 induit ou favorise l’angiogenèse.

Utilisant des essais de conversion de substrat, Opdenakker et al. (1991) et Gijbels et al. (1992) ont détecté des niveaux accrus de MMP9 dans le liquide synovial de patients atteints d’arthrite et dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de sclérose en plaques, respectivement. Price et al. (2001) ont détecté une concentration significativement plus élevée de MMP9 par leucocyte dans le liquide céphalo-rachidien de patients adultes atteints de méningite tuberculeuse que chez les patients atteints de méningite bactérienne ou virale. Des études in vitro ont indiqué que des bacilles viables n’étaient pas nécessaires pour stimuler la production de MMP9. Contrairement aux modifications de l’expression de la MMP9, la MMP2 et l’inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase-1 (TIMP1 ; 305370) étaient exprimés de manière constitutive, et ces derniers ne s’opposaient pas à l’activité de la MMP9. L’activité élevée de MMP9 était liée à la perte de conscience, à la confusion, aux dommages neurologiques focaux et au décès chez les patients atteints de méningite tuberculeuse.

Utilisant la RT-PCR, la zymographie à la gélatine et l’analyse Western blot, Kanbe et al. (1999) ont montré que des mastocytes humains en culture exprimaient l’ARNm MMP9 après activation, et que les surnageants de culture produisaient une protéine MMP9 de 92-kD avec une activité gélatinolytique. Une analyse immunohistochimique a détecté la MMP9 dans les mastocytes de la peau, des poumons et des tissus synoviaux humains. Kanbe et al. (1999) ont conclu que les mastocytes produisent la MMP9, qui pourrait contribuer à la dégradation et à l’absorption de la matrice extracellulaire dans le processus des réponses allergiques et non allergiques.

Utilisant un anticorps monoclonal sur une série de sections de tumeurs hypophysaires bien caractérisées et incluses en paraffine, Turner et al. (2000) ont cherché à savoir si l’expression de MMP9 joue un rôle en permettant l’angiogenèse et l’invasion par différents types de tumeurs hypophysaires. Ils ont constaté que les macroprolactinomes invasifs étaient significativement plus susceptibles d’exprimer MMP9 que les macroprolactinomes non invasifs. Les macroprolactinomes invasifs présentaient une coloration MMP9 de plus forte densité que les tumeurs non invasives et l’hypophyse normale, ou que les prolactinomes de différentes tailles. L’expression de MMP9 était liée au comportement agressif de la tumeur. Les auteurs ont conclu que l’expression de MMP9 est présente dans certains adénomes hypophysaires invasifs et récurrents et dans la majorité des carcinomes hypophysaires. Bien que les mécanismes par lesquels l’expression de MMP9 influence la récurrence et l’invasivité des tumeurs, ainsi que son association avec l’angiogenèse, restent à élucider, ces observations suggèrent qu’une future stratégie thérapeutique potentielle pour certaines tumeurs hypophysaires pourrait être l’administration d’un inhibiteur synthétique de MMP9.

Les concentrations de MMP9 sont augmentées dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA), les expectorations, les bronches et le sérum des sujets asthmatiques par rapport aux individus normaux. En utilisant la bronchoprovocation segmentaire (SBP) et l’analyse ELISA du LBA de sujets allergiques, Kelly et al. (2000) ont détecté une augmentation de MMP9 48 heures après la SBP chez des patients stimulés par un antigène par rapport à des patients stimulés par une solution saline. L’inhibiteur TIMP1 était également augmenté chez tous les sujets, mais le rapport entre MMP9 et TIMP1 était significativement plus élevé dans le groupe exposé à l’antigène. Aucune différence n’a été constatée dans le sérum. L’analyse immunocytochimique a démontré l’expression de MMP9 principalement dans les neutrophiles. Kelly et al. (2000) ont conclu que l’antigène peut contribuer non seulement à l’inflammation mais aussi à un éventuel remodelage des voies respiratoires dans l’asthme.

Osman et al. (2002) ont montré que les cellules dendritiques (DC) matures produisent plus de MMP9 que les DC immatures, ce qui facilite leur migration inhibée par l’acide hydroxaminique à travers le gel in vitro et, vraisemblablement, à travers la matrice extracellulaire pour surveiller l’environnement antigénique in vivo. L’analyse RT-PCR a indiqué que l’expression accrue de MMP9 est corrélée à une régulation à la baisse de TIMP1 et, en particulier, de TIMP2 (188825), tandis que l’expression de TIMP3 (188826) est régulée à la hausse. Les auteurs ont conclu que l’équilibre entre MMP et TIMP détermine la capacité migratoire nette des DCs. Ils ont proposé que TIMP3 puisse être un marqueur des DCs matures.

Ueda et al. (2002) ont étudié l’expression du gène et de la protéine de la survivine (603352) dans une maladie bénigne de type tumorale, l’endométriose, et les ont corrélés avec l’apoptose et le phénotype invasif des tissus endométriosiques. Les niveaux d’expression génétique de la survivine, de la MMP2, de la MMP9 et de la MMP14 (600754) dans 63 tissus endométriotiques pigmentés ou non pigmentés obtenus chirurgicalement chez 35 femmes atteintes d’endométriose ont été comparés à ceux de l’endomètre eutopique normal obtenu chez 12 femmes sans endométriose. Les niveaux d’expression des ARNm de la survivine, de la MMP2, de la MMP9 et de la MMP14 dans les lésions pigmentées cliniquement agressives étaient significativement plus élevés que ceux de l’endomètre eutopique normal, et l’expression du gène de la survivine dans les lésions pigmentées était également plus élevée que celle des lésions non pigmentées (P inférieur à 0,05). Il existait une corrélation étroite entre les niveaux d’expression du gène de la survivine et de MMP2, MMP9 et MMP14 dans 63 tissus endométriotiques examinés (P inférieur à 0,01). Les auteurs ont conclu que l’upregulation de la survivine et des MMP peut contribuer de manière coopérative à la survie et à l’invasion de l’endométriose.

Après avoir imposé l’expression dans une lignée cellulaire de fibrosarcome, Yan et al. (2003) ont découvert que MTA1 (603526) réprimait l’expression de MMP9. MTA1 se lie directement au promoteur de MMP9 et réprime l’expression via des mécanismes à la fois dépendants et indépendants des histones.

Wang et al. (2003) ont démontré que l’activateur tissulaire du plasminogène (TPA ; 173370) régulait à la hausse la MMP9 en culture cellulaire et in vivo. Les niveaux de MMP9 étaient inférieurs chez les souris knockout TPA par rapport aux souris sauvages après une ischémie cérébrale focale. Dans les cellules endothéliales microvasculaires cérébrales humaines, la MMP9 était régulée à la hausse lors de l’ajout de TPA recombinant. L’interférence ARN a suggéré que cette réponse était médiée par la protéine liée au récepteur LDL (LRP1 ; 107770), qui se lie avidement au TPA et possède des propriétés de signalisation.

Matsuyama et al. (2003) ont mesuré les niveaux circulants de MMP2, MMP3 et MMP9 chez 25 patients atteints d’artérite de Takayasu (207600) et 20 témoins sains appariés selon l’âge et le sexe. Les taux des trois métalloprotéinases étaient plus élevés chez les patients atteints de la maladie active que chez les témoins (p inférieur à 0,0001 pour chacun), et les taux de MMP2 restaient élevés même en cas de rémission. En revanche, une amélioration des signes et symptômes cliniques était associée à une réduction marquée des taux circulants de MMP3 et MMP9 chez tous les patients (p inférieur à 0,05). Matsuyama et al. (2003) ont conclu que la MMP2 pourrait être utile pour diagnostiquer l’artérite de Takayasu et que la MMP3 et la MMP9 pourraient être utilisées comme marqueurs d’activité de la maladie.

Dans une étude portant sur 699 participants à l’étude de Framingham qui n’avaient pas d’antécédents d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus du myocarde et qui ont subi une échocardiographie de routine, Sundstrom et al. (2004) ont constaté que des taux plasmatiques détectables de MMP9 étaient associés à une augmentation des dimensions du ventricule gauche et de l’épaisseur de la paroi chez les hommes. Sundstrom et al. (2004) ont suggéré que le niveau de MMP9 plasmatique pourrait être un marqueur de la dégradation de la matrice extracellulaire cardiaque, un processus impliqué dans le remodelage du ventricule gauche.

Utilisant une stratégie de clonage d’expression avec les cellules de fibrosarcome humain HT1080, Nair et al. (2006) ont identifié SM22 (TAGLN ; 600818) comme un régulateur de l’expression de MMP9. L’expression stable de SM22 dans les cellules HT1080 a réprimé l’expression de MMP9, tandis que la suppression de SM22 par le biais d’un petit ARN interférent dans les fibroblastes pulmonaires humains a augmenté l’expression et l’activité enzymatique de MMP9. L’expression de MMP9 était faible dans le tissu utérin de souris de type sauvage, qui exprime Sm22 de manière constitutive, mais elle était forte dans le tissu utérin de souris Sm22 -/-. L’analyse des mutations a indiqué que le domaine d’homologie de la calponine N-terminal de Sm22, mais pas le domaine de liaison à l’actine, a médié la répression de MMP9, probablement par interférence avec la signalisation ERK1 (MAPK3 ; 601795) et ERK2 (MAPK1 ; 176948). Nair et al. (2006) ont conclu que SM22, qui présente souvent une expression diminuée dans le cancer, régule l’expression de MMP9.

Utilisant un modèle angiogénique modifié, Ardi et al. (2007) ont démontré que les neutrophiles humains intacts, le contenu de leurs granules et, spécifiquement, la MMP9 des neutrophiles avaient une puissante activité proangiogénique en l’absence de TIMP1.

Gong et al. (2008) ont constaté que les souris Plg (173350) -/- présentaient une diminution de la migration des macrophages dans la matrice transextracellulaire (ECM) et une diminution de l’activation de Mmp9 après induction d’une péritonite. L’injection de Mmp9 actif a sauvé la migration des macrophages chez les souris Plg -/-. La migration des macrophages et la formation d’anévrismes ont également été réduites chez les souris Plg -/- auxquelles on a induit un anévrisme de l’aorte abdominale (AAA). L’administration de Mmp9 actif à des souris Plg -/- a favorisé l’infiltration des macrophages et le développement de l’AAA. Gong et al. (2008) ont conclu que la PLG régule la migration des macrophages dans l’inflammation via l’activation de MMP9, qui à son tour régule la capacité des macrophages à migrer à travers l’ECM.

Lausch et al. (2009) ont suggéré qu’il existe un lien fonctionnel entre MMP13 (600108) et MMP9 dans l’ossification endochondrale, comme une fonction altérée de la protéine MMP9, causée par une inactivation directe (dans la maladie récessive due à la perte de fonction de MMP9), une activation altérée (dans les maladies récessives dues à une perte de fonction de MMP13) ou une dégradation transcatalytique (dans les maladies dominantes dues à un gain de fonction de MMP13) semble être une étape commune en aval dans la pathogenèse de l’anadysplasie métaphysaire (MANDP1, 602111 ; MANDP2, 613073).

Pathak et al. (2011) ont étudié l’expression plasmatique et cellulaire du sang périphérique de l’IL1B (147720), de la MMP9, de l’IL1R2 soluble (147811) et de l’IL17 (voir 603149) chez 47 patients atteints soit d’une maladie auto-immune de l’oreille interne, soit d’une perte auditive neurosensorielle d’origine probablement immunologique, et traités par corticostéroïdes. Ils ont constaté que 18 patients non-répondeurs aux corticostéroïdes exprimaient des niveaux significativement plus élevés d’IL1B et de MMP9, mais pas d’IL17 ou d’IL1R2 soluble, par rapport aux patients cliniquement réactifs. L’analyse RT-PCR a montré que le traitement des cellules sanguines témoins par l’IL1B induisait l’expression de MMP9. Le traitement avec le domaine catalytique de MMP9 plus la dexaméthasone, mais pas MMP9 seul, a induit réciproquement l’expression de IL1B. Le traitement des cellules avec la dexaméthasone seule a augmenté l’expression de IL1R2 dans les cellules et le plasma, et l’expression de IL1R2 a encore augmenté avec l’ajout de MMP9. Dans les cellules de patients répondeurs, le traitement à la dexaméthasone a réduit l’expression d’IL1B et de MMP9, alors que l’expression d’IL1B ne pouvait être réduite dans les cellules non répondeuses que par un traitement à l’anakinra, l’antagoniste soluble d’IL1R (IL1RN ; 147679). Pathak et al. (2011) ont proposé que le blocage de l’IL1B puisse être une thérapie viable pour les patients atteints de maladie auto-immune de l’oreille interne ou de perte auditive neurosensorielle qui ne répondent pas aux corticostéroïdes.

Anadysplasie métaphysaire 2

Lausch et al. (2009) ont étudié la base moléculaire de l’anadysplasie métaphysaire dans 5 familles. Chez les membres affectés d’une famille pakistanaise non consanguine, ils ont identifié une homozygotie pour une mutation dans le gène MMP9 (120361.0001) ; voir MANDP2 (613073). Dans 3 autres familles, ils ont identifié des mutations hétérozygotes dans le gène MMP13 (600108.0002 et 600108.0003) ; voir MANDP1 (602111). Lausch et al. (2009) ont découvert que la maladie récessive MANDP (MANDP2) est causée par une perte de fonction homozygote de la MMP9, tandis que la maladie dominante MANDP (MANDP1) est causée par des mutations faux-sens dans le prodomaine de la MMP13 ; ces mutations déterminent l’auto-activation de la MMP13 et la dégradation intracellulaire de la MMP13 et de la MMP9, ce qui entraîne un double déficit enzymatique. Dans la cinquième famille étudiée par Lausch et al. (2009), le proband (patient 11) était homozygote pour une mutation faux-sens dans le gène MMP13 (H213N ; 600108.0004). Bonafe et al. (2014) ont déclaré que, bien que ce garçon marocain ait été initialement diagnostiqué comme ayant une forme récessive de MANDP1, il pourrait être diagnostiqué rétrospectivement avec le type Spahr de dysplasie métaphysaire (MDST ; 250400).

Etudes d’association

Zhang et al. (1999) ont montré qu’un polymorphisme (-1562C-T) dans la région promotrice du gène MMP9 a un effet fonctionnel sur la transcription et est associé à la gravité de l’athérosclérose chez les patients atteints de coronaropathie. Dans ce contexte, Zhang et al. (1999) ont catalogué les variantes de séquence dans la séquence promotrice de 2,2 kb et les 13 exons (totalisant 3,3 kb) du gène MMP9. Ils ont identifié un total de 10 sites variables, 4 dans la région du promoteur, 5 dans la région codante (dont 3 modifiaient l’acide aminé codé), et 1 dans la séquence non traduite 3-primaire. L’inspection des séquences a suggéré que certains des variants auraient un impact fonctionnel sur le niveau d’expression ou l’activité enzymatique. Un déséquilibre de liaison étroit a été détecté entre les variants sur toute la longueur du gène, et les fréquences des différents haplotypes ont été déterminées.

Il a été suggéré que les métalloprotéinases matricielles jouent des rôles dans la pathogenèse de l’emphysème pulmonaire. Les MMP9 et MMP12 (601046) représentent la majeure partie de l’activité élastase dérivée des macrophages chez les fumeurs. Minematsu et al. (2001) ont étudié l’association entre un polymorphisme fonctionnel de MMP9, -1562C-T, et le développement de l’emphysème pulmonaire chez 110 fumeurs et 94 non-fumeurs au Japon. La fréquence de l’allèle T était plus élevée chez 45 fumeurs présentant un emphysème distinct sur le scanner thoracique que chez 65 fumeurs n’en présentant pas (0,244 contre 0,123 ; p = 0,02). Les résultats suggèrent que le polymorphisme de MMP9 agit comme un facteur génétique pour le développement de l’emphysème pulmonaire induit par le tabagisme.

En séquençant les 13 exons de MMP9 et les régions flanquantes chez 290 patients japonais atteints d’asthme atopique pédiatrique et 638 témoins japonais sains, Nakashima et al. (2006) ont identifié 17 SNP et en ont sélectionné 5 pour des études d’association. Des associations significatives avec le risque d’asthme atopique pédiatrique ont été trouvées pour un SNP 2127G-T dans l’intron 4 et un SNP non synonyme, 5546G-A (arg668 à gln ; R668Q), dans l’exon 12 (p de 0,0032 et 0,0016, respectivement). L’haplotype contenant 2127T et 5546A était également associé à l’atopie (p de 0,0053). Le traitement de cellules épithéliales bronchiques humaines normales a montré que le poly(I:C) était le seul agoniste des récepteurs de type Toll (TLR ; voir 601194) qui augmentait l’expression de MMP9. L’analyse des rapporteurs a montré une augmentation de l’activité avec le SNP du promoteur de MMP9 -1590C-T, qui est en fort déséquilibre de liaison avec 2127G-T. Nakashima et al. (2006) ont conclu que MMP9 a un rôle important dans l’asthme.

Dans une étude d’association cas-témoins impliquant 2 cohortes japonaises indépendantes, Hirose et al. (2008) ont trouvé une association significative entre un SNP faux-sens dans le gène MMP9 (G279R ; rs17576) et une hernie discale lombaire (LDH ; 603932). Un SNP intronique dans le gène THBS2 (rs9406328 ; 188061.0001) a également été fortement associé à la LDH dans la population japonaise et a montré un effet combinatoire avec MMP9, avec un odds ratio de 3,03 pour le génotype homozygote pour les allèles de susceptibilité des deux SNP.

Par disruption ciblée dans des cellules souches embryonnaires, Vu et al. (1998) ont créé des souris homozygotes avec une mutation nulle dans le gène MMP9/gelatinase B. Ces souris présentaient un modèle anormal de vascularisation et d’ossification de la plaque de croissance du squelette. Bien que les chondrocytes hypertrophiques se soient développés normalement, l’apoptose, la vascularisation et l’ossification ont été retardées, ce qui a entraîné un allongement progressif de la plaque de croissance jusqu’à environ 8 fois la normale. Après 3 semaines postnatales, l’apoptose, la vascularisation et l’ossification aberrantes ont compensé pour remodeler la plaque de croissance élargie et ont finalement produit un squelette axial d’apparence normale. La transplantation de cellules de moelle osseuse de type sauvage a rétabli la vascularisation et l’ossification dans les plaques de croissance Mmp9-nulles, ce qui indique que ces processus sont médiés par des cellules exprimant Mmp9 et provenant de la moelle osseuse, appelées chondroclastes. Les plaques de croissance de souris Mmp9-nulles en culture ont montré une libération retardée d’un activateur angiogénique, établissant un rôle pour cette protéinase dans le contrôle de l’angiogenèse.

Dubois et al. (1999) ont généré des souris déficientes en Mmp9 en remplaçant les domaines catalytique et de liaison au zinc par un gène de résistance à la néomycine orienté antisens. Ils ont déterminé que les jeunes souris Mmp9 -/- étaient résistantes à l’induction de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Les souris adultes Mmp9 -/- ont développé une EAE, mais contrairement aux souris sauvages, elles ne présentaient pas de lésions nécrosantes de la queue avec hyperplasie du tissu ostéocartilagineux. Dubois et al. (1999) ont conclu que la MMP9 est impliquée dans le développement du système immunitaire et dans la propension à développer une maladie auto-immune.

Coussens et al. (2000) ont rapporté que des souris transgéniques dépourvues de Mmp9 présentaient une hyperprolifération kératinocytaire réduite à tous les stades néoplasiques et une incidence réduite des tumeurs invasives. Cependant, les carcinomes qui sont apparus en l’absence de Mmp9 présentaient une plus grande perte de différenciation des kératinocytes, ce qui indique une tumeur plus agressive et de grade supérieur. La MMP9 est principalement exprimée dans les neutrophiles, les macrophages et les mastocytes, plutôt que dans les cellules néoplasiques positives aux oncogènes. Des souris chimériques exprimant MMP9 uniquement dans les cellules d’origine hématopoïétique, produites par transplantation de moelle osseuse, ont reconstitué les contributions dépendantes de MMP9 à la carcinogenèse squameuse. Ainsi, les cellules inflammatoires peuvent être des coconspirateurs dans la carcinogenèse.

Gu et al. (2002) ont rapporté l’activation de Mmp9 par l’oxyde nitrique synthase neuronale (NOS1 ; 163731) dans un modèle murin d’ischémie cérébrale. L’analyse immunochimique du cortex ischémique après un accident vasculaire cérébral chez des animaux de type sauvage a montré que la Mmp9 activée était colocalisée avec Nos1 dans les neurones. L’activation de Mmp9 a été abrogée après un accident vasculaire cérébral chez des souris sans Nos1 ou chez des souris sauvages traitées avec un inhibiteur de NOS. L’analyse biochimique et la spectrométrie de masse ont révélé que l’activation de MMP9 est initiée par NOS1 par S-nitrosylation de la cystéine coordinatrice de Zn(2+) dans le site actif de MMP9. Une oxydation supplémentaire entraîne une modification irréversible du résidu en acide sulfinique ou sulfonique. Gu et al. (2002) ont démontré que la MMP9 activée entraîne la mort des cellules neuronales. Le traitement de neurones cérébrocorticaux en culture avec la MMP9 activée par la NOS1 a augmenté l’apoptose et le détachement de la boîte de culture. Le prétraitement avec un inhibiteur de MMP a bloqué la mort des cellules neuronales.

La MMP9, induite dans les cellules de la moelle osseuse, libère le ligand soluble de Kit (KITLG ; 184745), permettant le transfert des cellules souches endothéliales et hématopoïétiques (CSH) de la niche quiescente à la niche proliférative. Heissig et al. (2002) ont découvert que l’ablation de la moelle osseuse chez les souris Mmp9 de type sauvage induisait Sdf1 (600835), qui régulait à la hausse l’expression de Mmp9 et provoquait l’élimination de Kitlg et le recrutement de souches/progéniteurs positifs pour Kit (164920). Chez les souris Mmp9 -/-, la libération de Kitlg et la motilité des CSH sont altérées, ce qui entraîne un échec de la récupération hématopoïétique et une mortalité accrue, alors que Kitlg exogène rétablit l’hématopoïèse et la survie après une ablation de la moelle osseuse. La libération de Kitlg par Mmp9 a permis aux cellules de repeuplement de la moelle osseuse de se transloquer vers une niche vasculaire permissive favorisant la différenciation et la reconstitution du pool de cellules souches/progénitrices.

En examinant les effets d’un transgène Il13 (147683) sur des souris de type sauvage et des souris dépourvues de Mmp9 ou Mmp12, Lanone et al. (2002) ont déterminé que l’inflammation éosinophile et lymphocytaire médiée par l’IL13 et le remodelage alvéolaire dans le poumon qui se produit dans l’asthme (600807), la BPCO (606963) et la maladie pulmonaire interstitielle dépendent des mécanismes de MMP9 et MMP12. Les résultats indiquent que MMP9 inhibe l’accumulation des neutrophiles, mais, contrairement à MMP12, n’a aucun effet sur l’accumulation des éosinophiles, des macrophages ou des lymphocytes. En outre, la production de MMP2 (120360), MMP9, MMP13 (600108) et MMP14 induite par l’IL13 s’est avérée être dépendante de MMP12.

Dans une culture de cellules endothéliales cérébrales murines, Lee et al. (2003) ont constaté que le peptide bêta-amyloïde (APP ; 104760) induisait la synthèse, la libération et l’activation de MMP9, entraînant une dégradation accrue de la matrice extracellulaire. Dans le cerveau de souris transgéniques exprimant une mutation de l’APP associée à une augmentation des dépôts amyloïdes, similaire à celle observée dans l’angiopathie amyloïde cérébrale (CAA) (voir 105150), l’immunoréactivité de la MMP9 a été détectée dans 79 % des sites de microhémorragies. Lee et al. (2003) ont conclu que l’expression vasculaire de MMP9, induite par le dépôt de bêta-amyloïde, peut contribuer au développement d’une hémorragie intracérébrale spontanée dans la CAA.

Gursoy-Ozdemir et al. (2004) ont induit une dépression d’étalement cortical (DEC) chez des rats et des souris de type sauvage et chez des souris Mmp9 nulles. Chez les animaux de type sauvage, ils ont constaté une augmentation des niveaux de Mmp9 dans les 3 à 6 heures dans le cortex ipsilatéral à la CSD. Une activité gélatinolytique et une fuite de protéines plasmatiques ont été détectées respectivement 30 minutes et 3 heures après la DCT ; ces deux phénomènes ont été supprimés par l’injection d’un inhibiteur de métalloprotéase. La fuite de protéines n’a pas été détectée chez les souris Mmp9 nulles. Gursoy-Ozdemir et al. (2004) ont conclu qu’une dépolarisation neuronale et gliale intense initie une cascade qui perturbe la barrière hémato-encéphalique via un mécanisme dépendant de MMP9.

En utilisant des artères de résistance mésentériques de souris sauvages et de souris Mmp9 -/-, Su et al. (2006) ont constaté que l’inhibition de Mmp2/Mmp9 diminuait significativement le tonus myogénique chez les souris sauvages, mais pas chez les souris Mmp9 -/-. L’expression de Enos (NOS3 ; 163729) était également accrue chez les souris Mmp9 -/-. L’inhibition pharmacologique de Enos a diminué de manière significative la réponse de l’endothélium à la contrainte de cisaillement, qui était plus prononcée dans les artères de résistance Mmp9 -/-. Su et al. (2006) ont conclu que MMP9 a un effet sélectif sur la fonction de l’endothélium.

Taylor et al. (2006) ont signalé qu’une souche de souris (C57BL/6) présentant une plus grande résistance à l’infection par Mycobacterium tuberculosis exprimait des niveaux plus élevés de protéine Mmp9 active qu’une souche sensible (CBA/J). Ils ont suggéré que l’expression de Mmp9 active pouvait avoir facilité la dissémination précoce de M. tuberculosis, qui était associée à l’induction d’une immunité de type Th1 et à la protection chez les souris C57BL/6. Le blocage de Mmp9 par un inhibiteur à large spectre a réduit la dissémination précoce. Les souris dépourvues de Mmp9 et infectées par M. tuberculosis étaient moins capables de recruter des macrophages dans les poumons et d’initier un remodelage tissulaire qui faciliterait le développement de granulomes bien formés.

Dans le tissu aortique anévrismal de souris déficientes en Fbn1 (134797), un modèle du syndrome de Marfan (154700), Chung et al. (2007) ont trouvé une régulation élevée de Mmp2 et Mmp9, accompagnée d’une fragmentation et d’une dégradation sévères des fibres élastiques. La force contractile en réponse à une dépolarisation ou à une stimulation des récepteurs était de 50 à 80 % inférieure dans l’aorte thoracique anévrismale par rapport aux témoins, mais l’expression de l’alpha-smooth muscle actin (ACTC1 ; 102540) dans l’aorte des souris Marfan et des souris sauvages n’était pas significativement différente. Chung et al. (2007) ont conclu que MMP2 et MMP9 sont régulés à la hausse pendant la formation de l’anévrisme de l’aorte thoracique dans le syndrome de Marfan, et que la dégénérescence des fibres élastiques qui en résulte avec la détérioration de la contraction et des propriétés mécaniques de l’aorte pourrait expliquer la pathogenèse de l’anévrisme de l’aorte thoracique.

Dans un modèle murin de douleur neuropathique chronique induite par une ligature de la moelle épinière, Kawasaki et al. (2008) ont constaté une augmentation rapide et transitoire de l’expression de Mmp9 dans les neurones sensoriels primaires du ganglion de la racine dorsale lésés. La régulation à la hausse de Mmp2 a montré une réponse retardée dans les cellules satellites du ganglion de la racine dorsale et les astrocytes spinaux. L’inhibition locale de Mmp9 a inhibé la phase précoce de la douleur neuropathique et l’inhibition de Mmp2 a supprimé la phase ultérieure de la douleur neuropathique. L’administration intrathécale de Mmp9 ou de Mmp2 a produit des symptômes de douleur. Les souris dépourvues de Mmp9 ne présentent pas d’allodynie mécanique en phase précoce, mais la douleur se développe au dixième jour. D’autres études ont indiqué que la douleur était associée au clivage de l’IL1B (147720) par Mmp9 et Mmp2, ainsi qu’à l’activation de la microglie et des astrocytes. Ces résultats ont indiqué un mécanisme temporel pour la douleur neuropathique.

Volkman et al. (2010) ont noté que les mycobactéries dirigent la formation précoce de granulomes via leur locus region of difference-1 (RD1) qui code pour le système de sécrétion Esat6-1 (Esx1), qui se compose d’au moins 10 gènes, dont Esat6. En utilisant un poisson zèbre infecté par Mycobacterium marinum comme modèle de formation de granulomes tuberculeux, Volkman et al. (2010) ont montré que la protéine Esat6 de 6 kD induit la production de Mmp9 par les cellules épithéliales voisines des macrophages infectés, comme le démontre la microscopie confocale. Mmp9 favorise le recrutement des macrophages qui forment un granulome précoce, ce qui, au lieu de freiner l’infection, permet l’expansion initiale du nombre de bactéries. Mycobacterium marinum dépourvu du locus RD1 n’a pas réussi à induire Mmp9 et des granulomes. Le knockdown transitoire de l’expression de Mmp9 chez le poisson zèbre a réduit la formation de granulomes et la charge bactérienne. L’injection d’Esat6 dans des poissons dépourvus de macrophages a également entraîné la production de Mmp9 dans les cellules épithéliales d’une manière indépendante de Tnf 191160 et de Myd88 602170. Volkman et al. (2010) ont proposé que l’interception de MMP9 puisse être largement utile dans le traitement d’une variété de conditions inflammatoires et de la tuberculose. Agarwal et Bishai (2010) ont noté que le ciblage d’Esat6 pourrait être une stratégie antivirulente analogue à la thérapie par antitoxine et que l’inhibition de MMP9, comme le traitement par corticostéroïdes de la méningite tuberculeuse (voir Price et al. (2001)), pourrait augmenter le traitement antibiotique.