PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’isradipine est un inhibiteur calcique de type dihydropyridine. Elle se lie aux canaux calciques avec une affinité et une spécificité élevées et inhibe le flux de calcium dans les muscles cardiaques et lisses. Les effets observés dans les expériences mécanistiques in vitro et étudiés chez l’animal intact et l’homme sont compatibles avec ce mécanisme d’action et sont typiques de la classe.

À l’exception de l’activité diurétique, dont le mécanisme n’est pas clairement compris, les effets pharmacodynamiques de l’isradipine observés chez l’animal entier peuvent également être expliqués par l’activité de blocage des canaux calciques, en particulier les effets dilatateurs dans les artérioles qui réduisent la résistance systémique et abaissent la pression artérielle, avec une petite augmentation de la fréquence cardiaque au repos. Bien que, comme d’autres inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, l’isradipine ait des effets inotropes négatifs in vitro, des études menées chez des animaux intacts anesthésiés ont montré que l’effet vasodilatateur se produit à des doses inférieures à celles qui affectent la contractilité. Chez les patients ayant une fonction ventriculaire normale, les propriétés de réduction de la postcharge de l’isradipine entraînent une certaine augmentation du débit cardiaque.

Les effets chez les patients ayant une fonction ventriculaire altérée n’ont pas été complètement étudiés.

Effets cliniques

Des réductions liées à la dose de la pression artérielle en position couchée et debout sont obtenues dans les 2 à 3 heures suivant des doses orales uniques de 2.5 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg de DynaCirc® (isradipine), avec une durée d’action (au moins 50 % de la réponse maximale) de plus de 12 heures après l’administration de la dose la plus élevée.

DynaCirc® (isradipine) s’est révélé, lors d’essais cliniques contrôlés à double insu, un agent antihypertenseur efficace lorsqu’il est utilisé en monothérapie ou lorsqu’il est ajouté à un traitement par des diurétiques de type thiazidique. Lors d’une administration chronique, des doses divisées (b.i.d.) de l’ordre de 5 à 20 mg par jour se sont avérées efficaces, la réponse au creux (avant la dose suivante) représentant plus de 50 % de l’effet maximal sur la pression artérielle. La réponse est liée à la dose entre 5 et 10 mg par jour. DynaCirc® (isradipine) est aussi efficace pour réduire la pression artérielle en position couchée, assise et debout.

Lors de l’administration chronique, les augmentations du pouls au repos étaient en moyenne d’environ 3 à 5 battements/min. Ces augmentations n’étaient pas liées à la dose.

Hémodynamique

Chez l’homme, la vasodilatation périphérique produite par DynaCirc® (isradipine) se traduit par une diminution de la résistance vasculaire systémique et une augmentation du débit cardiaque. Des études hémodynamiques menées chez des patients présentant une fonction ventriculaire gauche normale ont produit, après l’administration intraveineuse d’isradipine, des augmentations de l’index cardiaque, de l’index du volume systolique, du débit sanguin du sinus coronaire, de la fréquence cardiaque et de la dP/dt positive maximale du ventricule gauche. Les résistances vasculaires systémiques, coronaires et pulmonaires ont diminué. Ces études ont été menées avec des doses d’isradipine qui ont produit des diminutions cliniquement significatives de la pression artérielle. Les conséquences cliniques de ces effets hémodynamiques, s’il y en a, n’ont pas été évaluées.

Les effets sur la fréquence cardiaque sont variables, dépendant de la vitesse d’administration et de la présence d’une condition cardiaque sous-jacente. Bien que des augmentations de la dP/dt positive maximale et de la fraction d’éjection du ventricule gauche soient observées lors de l’administration intraveineuse d’isradipine, il est impossible de conclure qu’elles représentent un effet inotrope positif en raison des modifications simultanées de la précharge et de la postcharge. Chez les patients atteints de coronaropathie et soumis à une stimulation auriculaire lors d’un cathétérisme cardiaque, l’isradipine intraveineuse a diminué les anomalies de la performance systolique. Chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche modérée, l’isradipine orale et intraveineuse, à des doses permettant de réduire la pression artérielle de 12 à 30 %, a entraîné une amélioration de l’index cardiaque sans augmentation de la fréquence cardiaque, et sans modification ou réduction de la pression capillaire pulmonaire. L’association d’isradipine et de propranolol n’a pas affecté de manière significative la dP/dt max du ventricule gauche. Les conséquences cliniques de ces effets n’ont pas été évaluées.

Effets électrophysiologiques

En général, aucun effet néfaste sur le système de conduction cardiaque n’a été observé avec l’utilisation de DynaCirc® (isradipine).

Des études électrophysiologiques ont été menées sur des patients présentant une fonction normale du sinus et du nœud auriculo-ventriculaire. L’isradipine administrée par voie intraveineuse à des doses permettant de réduire la pression artérielle systolique n’a pas affecté les intervalles PR, QRS, AH* ou HV*.

On n’a pas observé de modifications de la longueur du cycle de Wenckebach, des périodes réfractaires auriculaires et ventriculaires. Un léger allongement de l’intervalle QTC de 3% a été observé dans une étude. Les effets sur le temps de récupération du nœud sinusal (CSNRT) étaient légers ou non observés.

Chez des patients atteints du syndrome du sinus malade, à des doses qui réduisaient significativement la pression artérielle, l’isradipine intraveineuse n’a entraîné aucun effet dépresseur sur la fonction du nœud sinusal et du nœud auriculo-ventriculaire.

Pharmacocinétique et métabolisme

L’isradipine est absorbée à 90%-95% et est soumise à un métabolisme de premier passage important, entraînant une biodisponibilité d’environ 15%-24%. L’isradipine est détectable dans le plasma dans les 20 minutes suivant l’administration de doses orales uniques de 2,5 à 20 mg, et des concentrations maximales d’environ 1 ng/mL/mg dosé apparaissent environ 1,5 heure après l’administration du médicament. L’administration de DynaCirc® (isradipine) avec de la nourriture augmente significativement le temps nécessaire pour atteindre le pic d’environ une heure, mais n’a aucun effet sur la biodisponibilité totale (aire sous la courbe) du médicament. L’isradipine se lie à 95 % aux protéines plasmatiques. La concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe présentent toutes deux une relation linéaire avec la dose sur la plage de doses de 0 à 20 mg. L’élimination de l’isradipine est biphasique avec une demi-vie précoce de 1½-2 heures et une demi-vie terminale d’environ 8 heures. La clairance corporelle totale de l’isradipine est de 1,4 L/min et le volume apparent de distribution est de 3 L/kg. L’isradipine est complètement métabolisée avant d’être excrétée, et aucun médicament inchangé n’est détecté dans l’urine. Six métabolites ont été caractérisés dans le sang et l’urine, les monoacides du dérivé pyridine et un produit lactone cyclique représentant > 75% du matériel identifié. Environ 60 % à 65 % d’une dose administrée sont excrétés dans l’urine et 25 % à 30 % dans les fèces. Une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 30-80 ml/min) augmente la biodisponibilité (ASC) de l’isradipine de 45 %. Une détérioration progressive inverse cette tendance, et les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min) qui ont été sous hémodialyse présentent une ASC inférieure de 20 à 50 % à celle des volontaires sains. Aucune information pharmacocinétique n’est disponible sur le traitement médicamenteux pendant l’hémodialyse. Chez les patients âgés, la Cmax et l’ASC sont augmentées de 13 % et de 40 %, respectivement ; chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, la Cmax et l’ASC sont augmentées de 32 % et de 52 %, respectivement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).