Avertissement : HEPATOTOXICITÉ, Y COMPRIS MALADIE VÉNO-OCCLUSIVE HEPATIQUE (VOD) (AUSSI CONNUE COMME SYNDROME D’OBSTRUCTION SINUSOÏDALE) et RISQUE AUGMENTÉ DE MORTALITÉ NON RÉLAPPÉE (MNR) POST-HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT (HSCT) :

• Des cas d’hépatotoxicité, y compris des cas de VOD mortels ou menaçant le pronostic vital, sont survenus chez les patients ayant reçu BESPONSA. Le risque de VOD était plus élevé chez les patients qui ont subi une HSCT après le traitement par BESPONSA. L’utilisation de régimes de conditionnement HSCT contenant 2 agents alkylants et la dernière bilirubine totale ≥ la limite supérieure de la normale (LSN) avant la HSCT étaient significativement associés à un risque accru de VOD
• Les autres facteurs de risque de VOD chez les patients traités par BESPONSA comprenaient une maladie hépatique en cours ou antérieure, HSCT antérieure, un âge plus élevé, des lignes de sauvetage plus tardives et un plus grand nombre de cycles de traitement par BESPONSA
• L’élévation des tests hépatiques peut nécessiter une interruption de la dose, une réduction de la dose ou un arrêt définitif de BESPONSA. Arrêter définitivement le traitement en cas de survenue de VOD. En cas de survenue d’une VOD sévère, traiter selon la pratique médicale standard
• On a observé un taux de mortalité sans rechute plus élevé après une TCS chez les patients recevant BESPONSA, entraînant un taux de mortalité plus élevé au 100ème jour après la TCS

Hépatotoxicité, y compris VOD hépatique : Une hépatotoxicité, y compris une VOD fatale et menaçant le pronostic vital, est survenue chez 23/164 patients (14%) pendant ou après le traitement par BESPONSA ou après une HSCT ultérieure. La VOD a été signalée jusqu’à 56 jours après la dernière dose pendant le traitement ou le suivi sans HSCT intermédiaire. Le délai médian entre la HSCT et l’apparition de la VOD était de 15 jours.

Les patients présentant une VOD antérieure ou une maladie hépatique grave en cours ont un risque accru d’aggravation de la maladie hépatique, y compris le développement de la VOD, après le traitement par BESPONSA. Surveillez attentivement les signes et symptômes de la maladie de von Willebrand ; ceux-ci peuvent inclure une élévation de la bilirubine totale, une hépatomégalie (qui peut être douloureuse), une prise de poids rapide et une ascite. Pour les patients devant subir une HSCT, la durée recommandée du traitement par BESPONSA est de 2 cycles. Un troisième cycle peut être envisagé pour les patients qui n’obtiennent pas une RC ou une RCi et une MRD négative après 2 cycles. Surveiller étroitement les tests hépatiques pendant le premier mois suivant la HSCT, puis moins fréquemment par la suite, conformément à la pratique médicale standard.

Des augmentations de grade 3/4 de l’aspartate aminotransférase, de l’alanine aminotransférase et de la bilirubine totale sont survenues chez 7/160 (4%), 7/161 (4%) et 8/161 (5%) patients, respectivement.

Risque accru de mortalité sans rechute (NRM) post-HSCT : Le taux de NRM post-HSCT était plus élevé chez les patients recevant BESPONSA, ce qui a entraîné un taux de mortalité post-HSCT plus élevé au jour 100. Le taux de NRM post-HSCT était de 31/79 (39%) avec BESPONSA et de 8/35 (23%) avec la chimiothérapie choisie par l’investigateur. Dans le groupe BESPONSA, les causes les plus fréquentes de MNO post-TCSH comprenaient les VOD et les infections. Surveiller étroitement les toxicités post-CSH, y compris les signes et symptômes d’infection et de VOD.

Myélosuppression : Une myélosuppression et des complications graves, potentiellement mortelles et fatales de la myélosuppression, y compris des événements hémorragiques et des infections, sont survenues avec BESPONSA. Une thrombocytopénie et une neutropénie ont été rapportées chez 83/164 patients (51%) et 81/164 patients (49%), respectivement. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 43/164 patients (26 %).

Surveiller les numérations globulaires complètes avant chaque dose de BESPONSA et surveiller les signes et symptômes d’infection, de saignement/hémorragie ou d’autres effets de la myélosuppression pendant le traitement et mettre en place une prise en charge appropriée. Si nécessaire, administrer des anti-infectieux prophylactiques pendant et après le traitement par BESPONSA. Une interruption de la dose, une réduction de la dose ou un arrêt définitif peuvent être nécessaires.

Réactions liées à la perfusion : Des réactions liées à la perfusion (toutes de grade 2) ont été rapportées chez 4/164 patients (2 %). Prémédicamenter avec un corticostéroïde, un antipyrétique et un antihistaminique avant l’administration. Surveiller étroitement les patients pendant et au moins 1 heure après la fin de la perfusion pour détecter l’apparition potentielle de réactions liées à la perfusion, y compris des symptômes tels que fièvre, frissons, éruption cutanée ou problèmes respiratoires. Interrompre la perfusion et mettre en place une prise en charge médicale appropriée si une réaction liée à la perfusion se produit. En fonction de la gravité, envisager l’arrêt de la perfusion ou l’administration de corticoïdes et d’antihistaminiques. Pour les réactions à la perfusion sévères ou mettant en jeu le pronostic vital, arrêter définitivement BESPONSA.

Extension de l’intervalle QT : Des augmentations de l’intervalle QT corrigées pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia de ≥60 msec par rapport à la ligne de base ont été mesurées chez 4/162 patients (3%). Administrer BESPONSA avec prudence chez les patients qui ont des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QTc, qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et chez les patients présentant des troubles électrolytiques. Obtenir des électrocardiogrammes et des électrolytes avant le traitement et après l’initiation de tout médicament connu pour allonger l’intervalle QTc, et surveiller périodiquement comme cliniquement indiqué pendant le traitement.

Toxicité embryo-fœtale : BESPONSA peut provoquer des dommages embryo-fœtaux. Informez les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseillez aux hommes et aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par BESPONSA et pendant au moins 5 et 8 mois après la dernière dose, respectivement. Conseillez aux femmes de contacter leur professionnel de santé si elles deviennent enceintes ou si une grossesse est suspectée pendant le traitement par BESPONSA.

Réactions indésirables : Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) observés avec BESPONSA ont été les suivants : thrombocytopénie, neutropénie, infection, anémie, leucopénie, fatigue, hémorragie, pyrexie, nausées, céphalées, neutropénie fébrile, augmentation des transaminases, douleurs abdominales, augmentation de la gamma-glutamyltransférase et hyperbilirubinémie. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) ont été une infection, une neutropénie fébrile, une hémorragie, une douleur abdominale, une pyrexie, une VOD et une fatigue.

Mères allaitantes : Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par BESPONSA et pendant 2 mois après la dernière dose.