Le paclitaxel lié à l’albumine par des nanoparticules (nab-paclitaxel) a été approuvé en 2005 pour le traitement du cancer du sein métastatique, principalement sur la base d’un essai de phase III qui a comparé l’administration toutes les 3 semaines de 260 mg/m2 de nab-paclitaxel en perfusion de 30 minutes au paclitaxel standard (s-paclitaxel) 175 mg/m2 en perfusion de 3 heures. Le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale, a été amélioré avec le nab-paclitaxel (33 % contre 19 %), tout comme le temps médian jusqu’à la progression de la tumeur (23 contre 16,9 semaines ; tableau 1). Bien que le nab-paclitaxel ait permis une durée de perfusion plus courte et l’omission de la prémédication, il a été associé à davantage de neuropathie sensorielle périphérique de grade 3 (PSN ; 10 % contre 2 % ; P < .001) ainsi qu’à des nausées et des diarrhées.1

TABLEAU 1. Données sur les résultats des essais sur le nab-paclitaxel dans le cancer du sein métastatique

Un essai de phase II ultérieur chez 302 patients atteints de maladie métastatique a suggéré qu’un schéma posologique hebdomadaire pourrait être préférable. Cette étude a comparé deux doses de nab-paclitaxel (150 et 100 mg/m2) administrées les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours à une dose plus élevée de nab-paclitaxel (300 mg/m2) et de docétaxel (100 mg/m2) administrée toutes les 3 semaines (tableau 1). Le taux de réponse global, évalué par l’investigateur, a été amélioré avec les deux schémas hebdomadaires de nab-paclitaxel par rapport aux schémas toutes les 3 semaines de nab-paclitaxel ou de docétaxel. Les patients du groupe nab-paclitaxel 150 mg/m2 ont également connu une meilleure survie sans progression par rapport aux patients du groupe docétaxel (médiane, 12,9 contre 7,5 mois).2 De plus, la survie globale médiane a été améliorée avec le nab-paclitaxel hebdomadaire 150 mg/m2 par rapport à 100 mg/m2 (33,8 contre 22,2 mois).Cependant, lorsque le nab-paclitaxel hebdomadaire à 150 mg/m2 a été comparé ultérieurement au s-paclitaxel hebdomadaire à 90 mg/m2 et à l’ixabépilone à 16 mg/m2 (tous administrés avec le bevacizumab) dans un essai de phase III, le nab-paclitaxel n’a pas démontré sa supériorité par rapport au s-paclitaxel hebdomadaire (survie sans progression, 9,3 contre 11 mois) et a été associé à une plus grande toxicité4. Par conséquent, le nab-paclitaxel a eu une utilité limitée dans le contexte métastatique.

Dans le contexte néoadjuvant, deux essais randomisés de phase III ont comparé le nab-paclitaxel au s-paclitaxel en tant que composant des régimes séquentiels conventionnels de taxane-anthracycline.5,6 Dans l’essai GeparSepto (GBG 69), 1 229 femmes atteintes d’un cancer du sein primaire cT1 ou cT2-T4 à haut risque ont été réparties au hasard pour recevoir quatre cycles de nab-paclitaxel ou de s-paclitaxel aux jours 1, 8 et 15 tous les 21 jours, suivis d’épirubicine et de cyclophosphamide pendant quatre cycles (tableau 2). Sur la base d’une analyse de sécurité intermédiaire planifiée, la dose initiale de 150 mg/m2 de nab-paclitaxel a été réduite à 125 mg/m2 en raison de taux inacceptables de PSN et d’arrêts de traitement. Les patients atteints de cancers à récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) positifs ont reçu du trastuzumab et du pertuzumab en même temps que la chimiothérapie, puis du trastuzumab après la chirurgie pour compléter une année de traitement dirigé contre HER2. Dans le rapport initial de GeparSepto, la réponse complète pathologique (pCR) a été augmentée avec le nab-paclitaxel (38,4 % contre 29,0 %), et cet effet a été conservé après la réduction de la dose initiale. Des analyses exploratoires de sous-groupes ont suggéré que l’amélioration de la RCP était limitée aux patients présentant le sous-type triple négatif : ce groupe a présenté une augmentation absolue de 22% de la RCP avec le nab-paclitaxel par rapport au s-paclitaxel (48% contre 26%). Bien que les pourcentages globaux de pCR aient été plus élevés chez les patientes présentant des tumeurs HER2-positives (62 % contre 54 %), les différences n’étaient pas statistiquement significatives (P = 0,13).5 Dans l’ensemble, ces premiers résultats suggèrent un rôle potentiel du nab-paclitaxel dans le cancer du sein triple négatif (TNBC) au stade précoce.

TABLEAU 2. Données de pCR pour les essais de Nab-Paclitaxel néoadjuvant dans le cancer du sein précoce

Toutefois, les résultats initiaux de l’autre essai de phase III n’ont pas démontré d’amélioration de la pCR chez les patients atteints de TNBC. Dans l’essai ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane), 695 femmes présentant au moins une maladie cT2 ont été assignées de manière aléatoire à quatre cycles de nab-paclitaxel 125 mg/m2 ou de s-paclitaxel 90 mg/m2 aux jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours, suivis d’un régime d’anthracycline au choix des médecins (tableau 2). Cette étude, qui se limitait aux patientes atteintes d’une maladie HER2-négative, n’a montré aucune différence significative en matière de RCP entre les deux groupes (22,5 % contre 18,6 %). Comme on pouvait s’y attendre, le pourcentage de RCP était plus élevé chez les 219 patientes atteintes de TNBC, mais il était similaire dans les deux groupes (41,3 % contre 37,7 %).6 Heureusement, les deux études prévoyaient une évaluation ultérieure des résultats à long terme nécessaires pour définir en fin de compte le rôle du nab-paclitaxel dans le cadre du traitement néoadjuvant.

Comme prévu, beaucoup moins de patients avec un statut pCR que ceux avec une maladie résiduelle ont eu des événements iDFS (8,9% contre 25,6%). Il est intéressant de noter que, bien qu’il y ait eu des différences minimes dans l’iDFS en fonction de la formulation du paclitaxel chez les patients avec une RCP (HR, 0,86 ; log-rank P = 0,658), il y a eu beaucoup moins d’événements iDFS parmi les patients sans RCP dans la cohorte nab-paclitaxel (HR, 0,67 ; log-rank P = 0,015), ce qui suggère que les patients avec une maladie résiduelle ont bénéficié davantage du nab-paclitaxel que du s-paclitaxel. Dans les analyses de sous-ensembles, les patientes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules qui ont bénéficié d’une amélioration statistiquement significative de la RCP ont également bénéficié d’une amélioration de l’iDFS, ce qui confirme le caractère potentiellement substitutif de la RCP pour les résultats à long terme dans cette population. Cependant, une réduction similaire du risque d’événements iDFS a été démontrée dans les autres sous-types pour lesquels une augmentation significative de la RCP n’avait pas été démontrée7. Ainsi, l’incapacité à augmenter substantiellement le pCR pourrait ne pas être une métrique appropriée à utiliser pour les décisions de non-intervention dans le développement de nouveaux agents dans le cancer du sein précoce.

Compte tenu de l’avantage apparent à travers les sous-types, il est important de considérer les données de sécurité de la dose de 125 mg/m2 de nab-paclitaxel par rapport au s-paclitaxel, en particulier en ce qui concerne le PSN, la toxicité la plus problématique associée à l’administration de paclitaxel hebdomadaire. En 2017, une analyse détaillée des données de toxicité de GeparSepto a été publiée, ainsi que les critères de modification de dose post-amendement utilisés pour la cohorte nab-paclitaxel, qui retardaient le traitement d’au moins une semaine pour les PSN de grade 2, réduisaient les doses ultérieures à 100 mg/m2 et changeaient le calendrier d’administration pour 3 des 4 semaines. Le nab-paclitaxel était arrêté si le PSN ne revenait pas au grade 1 dans les 3 semaines, et il était interrompu dans tous les cas de PSN de grade 3 ou 4.8 Lorsque ces critères étaient appliqués, une dose initiale de 125 mg/m2 de nab-paclitaxel était encore associée à une incidence de PSN de grade 2 presque double de celle rapportée dans le groupe s-paclitaxel (30,9% contre 16,1%) et à une incidence de PSN de grade 3 ou 4 presque triple (8,3% contre 2,7%). Bien que le temps médian pour passer d’un PSN de grade 2 à 4 à un PSN de grade 1 ait été similaire dans les deux groupes (6 contre 7 semaines), la persistance d’un PSN de grade 1 reste problématique pour les survivants.7

Malgré l’augmentation du PSN, l’amélioration substantielle et constante de l’iDFS rapportée dans GeparSepto nécessite de considérer l’impact clinique des résultats sur les régimes néoadjuvants actuels dans les populations à risque plus élevé recrutées dans l’étude. Les cohortes HER2-positives traitées par coadministration de trastuzumab ont eu de meilleurs résultats que leurs homologues HER2-négatives. Les patients ayant reçu du nab-paclitaxel par rapport au s-paclitaxel présentaient une amélioration absolue à 4 ans de l’iDFS de 4 % dans la cohorte à récepteurs hormonaux positifs (88,6 % contre 92,5 %) et de 8 % dans la cohorte à récepteurs hormonaux négatifs (81,7 % contre 89,6 %).7 L’essai KATHERINE a récemment démontré que le trastuzumab emtansine (T-DM1) en adjuvant permettait de réduire considérablement les événements iDFS (HR non stratifié, 0,50 ; P < .001) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif et d’un cancer invasif résiduel après un traitement néoadjuvant.9 Un PSN persistant dû au nab-paclitaxel 125 mg/m2 néoadjuvant peut empêcher l’administration du T-DM1 ou accélérer le développement d’un PSN de grade 2 avec le T-DM1, ce qui entraînerait une réduction de l’exposition ou un arrêt précoce. Pour cette raison, l’utilité clinique du nab-paclitaxel dans la prise en charge actuelle du cancer du sein HER2-positif semble limitée.

Cependant, dans la population HER2-négative, l’amélioration absolue cliniquement significative de l’iDFS à 4 ans de 9 %, indépendamment du statut des récepteurs hormonaux (69,7 % contre 78,8 % dans le statut des récepteurs hormonaux négatifs et 72,1 % contre 81,1 % dans le statut des récepteurs hormonaux positifs) justifie d’envisager le nab-paclitaxel. Dans le cas du cancer du sein transnational, la question non résolue du carboplatine en tant que composante du traitement néoadjuvant est un facteur de confusion. Les essais GeparSixto10, l’étude 4060311 du groupe B sur le cancer et la leucémie et l’essai BrighTNess12 ont systématiquement démontré une augmentation substantielle de la RCP avec l’ajout de carboplatine au s-paclitaxel, mais l’amélioration des résultats à long terme grâce à l’ajout de carboplatine n’a pas encore été démontrée de façon concluante. Les données de toxicité de l’étude Brightness étaient remarquables par la réduction des taux de PSN rapportés pendant l’administration du composant anthracycline après l’ajout du carboplatine au s-paclitaxel, ce qui suggère que l’algorithme de traitement Brightness permet d’augmenter les taux de pCR sans augmenter les PSN. Sur la base des données à long terme de GeparSepto, les médecins qui n’intègrent pas le carboplatine pour le TNBC en raison du manque de données concluantes sur l’efficacité à long terme devraient envisager le nab-paclitaxel comme alternative au s-paclitaxel. De même, les patientes présentant un risque plus élevé, une maladie à récepteurs hormonaux positifs et répondant aux critères d’éligibilité de GeparSepto peuvent également être considérées comme des candidates à la substitution du nab-paclitaxel au s-paclitaxel.

Récemment, lors de l’ASCO 2019, les chercheurs de l’ETNA ont signalé que le critère secondaire de la SFE à 5 ans n’était pas statistiquement significativement différent entre le nab-paclitaxel néoadjuvant et le s-paclitaxel13. Néanmoins, les améliorations robustes et cliniquement significatives de l’iDFS démontrées avec la dose et le calendrier employés dans l’essai GeparSepto, peuvent encore justifier d’envisager la substitution du nab-paclitaxel au s-paclitaxel dans le traitement néoadjuvant des patientes atteintes de cancers du sein HER2-négatifs à risque plus élevé.

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