En donnant accès aux neurones affectés, les cellules souches pluripotentes induites (iPSc) humaines offrent une opportunité unique de modéliser les maladies neurodégénératives humaines. Nous avons généré des iPSc humaines à partir des fibroblastes de la peau d’enfants atteints de mucopolysaccharidose de type IIIB. Dans cette maladie de stockage lysosomale fatale, une α-N-acétylglucosaminidase défectueuse interrompt la dégradation des protéoglycanes de type héparane sulfate (HS) et induit des troubles cellulaires prédominant dans le système nerveux central, provoquant une progression implacable vers un retard mental sévère. Les protéoglycanes partiellement digérés, qui affectent la signalisation du facteur de croissance des fibroblastes, se sont accumulés dans les cellules des patients. Ils entravaient l’isolement des iPSc émergentes, à moins qu’un apport exogène de l’enzyme manquante n’élimine le stockage et ne rétablisse la prolifération cellulaire. Après plusieurs passages, les iPSc de patients privés d’une enzyme exogène ont continué à proliférer en présence du facteur de croissance des fibroblastes malgré l’accumulation de HS. La survie et la différenciation neuronale des iPSc de patients étaient comparables à celles des témoins non affectés. Alors que la pathologie cellulaire était modeste dans les cultures de neurosphères flottantes, les iPSc de patients indifférenciés et leur progéniture neuronale ont exprimé des troubles cellulaires consistant en des vésicules de stockage et une désorganisation sévère des rubans de Golgi associée à une expression modifiée de la protéine de la matrice de Golgi GM130. Le profilage de l’expression génétique dans les cellules souches neurales a mis en évidence des altérations des constituants de la matrice extracellulaire et des interactions cellule-matrice, tandis que les gènes associés aux fonctions du lysosome ou de l’appareil de Golgi étaient régulés à la baisse. L’ensemble de ces résultats suggère des réponses défectueuses des cellules souches et des neurones indifférenciés du patient aux signaux environnementaux, qui peuvent affecter l’organisation de Golgi, la migration cellulaire et la neuritogenèse. Cela pourrait avoir des conséquences potentielles sur le développement neurologique post-natal, une fois que l’accumulation de protéoglycanes HS devient proéminente dans le cerveau de l’enfant affecté.