Abstract

Le syndrome de l’os affamé désigne l’hypocalcémie et l’hypophosphatémie sévères et prolongées, après une parathyroïdectomie chez des patients atteints d’hyperparathyroïdie. Nous présentons le cas d’une jeune femme de dix-huit ans présentant depuis quatre ans une hyporexie, une polydipsie, une perte de poids, un retard de croissance et de mauvais résultats scolaires. Le bilan diagnostique a démontré une hyperparathyroïdie primaire avec une hypercalcémie de 13,36 mg/dL, un taux de PTH de 2551 pg/mL, des tumeurs brunes osseuses et des microcalcifications dans le pancréas et les reins. L’échographie du cou a révélé un adénome parathyroïdien de 33 × 14 × 14 mm, également identifié à la scintigraphie au 99Tc-sestamibi. L’ostéodensitométrie a montré des valeurs de -Score diminuées (-Score lombaire total de -4,2). Une hémithyroïdectomie droite et une parathyroïdectomie inférieure droite ont été réalisées. L’examen pathologique a montré un adénome parathyroïdien atypique, de 3,8 g de poids et de 2,8 cm de diamètre. Après la chirurgie, elle a développé une hypocalcémie avec tétanie et allongement de l’intervalle QTc. La patiente a eu besoin de 3 mois de supplémentation en calcium par voie orale et intraveineuse en raison du Hungry Bone Syndrome (HBS). Après 42 mois, elle est toujours sous calcium oral. En général, le HBS dure moins de 12 mois. C’est pourquoi nous proposons le terme « HBS prolongé » pour les patients dont la guérison est particulièrement longue (1 an). Nous présentons une revue de la littérature sur le diagnostic, la pathophysiologie et le traitement du HBS.

1. Introduction

Le Hungry Bone Syndrome (HBS) a été décrit pour la première fois par Albright et Reifenstein en 1950, chez des patients atteints d’hyperparathyroïdie avec une hypocalcémie sévère et prolongée après parathyroïdectomie .

La plupart des définitions du HBS prennent en compte les manifestations cliniques de l’hypocalcémie et les variables biochimiques, notamment l’hyperparathyroïdie nécessitant une intervention chirurgicale, l’hypophosphatémie et l’hypomagnésémie. Certains auteurs dénotent une HBS lorsque les patients développent une hypocalcémie postopératoire (<8,5 mg/dL), une valeur simultanée de phosphate inorganique de <3,0 mg/dL , et une hypocalcémie de plus de 4 jours nécessitant une supplémentation en calcium, malgré l’optimisation du traitement de soutien avec des niveaux normaux de vitamine D .

L’hormone parathyroïdienne (PTH) et le calcitriol (1α,252D3) régulent l’homéostasie du calcium et du phosphate. La PTH est sécrétée en réponse à l’hypocalcémie après avoir été détectée par le récepteur parathyroïdien de détection du calcium (CaSR) . Les récepteurs de la PTH sont principalement présents dans les tissus rénaux et osseux et, lorsqu’ils sont activés, ils augmentent l’efflux de calcium osseux et diminuent l’excrétion rénale pour maintenir des concentrations normales de calcium sérique. La pathophysiologie du SHB commence par une production élevée de PTH (hyperparathyroïdie primaire, secondaire ou tertiaire) qui augmente le métabolisme osseux et le renouvellement du calcium, entraînant une augmentation des taux de calcium sérique. Le traitement de l’hyperparathyroïdie primaire nécessite souvent la résection chirurgicale d’un adénome, ce qui entraîne un arrêt soudain du renouvellement osseux. Par conséquent, une déplétion marquée du calcium, du phosphate et du magnésium circulants sériques est observée en raison de la reminéralisation osseuse .

Les étiologies les plus courantes associées au SHB sont l’hyperparathyroïdie secondaire et primaire . D’autres causes moins fréquentes sont le carcinome parathyroïdien, les médicaments, la néoplasie endocrinienne multiple et le cancer de la prostate métastatique .

Nous présentons ici un cas clinique d’une SBE inhabituelle de longue durée développée chez une patiente souffrant d’hyperparathyroïdie primaire après le traitement chirurgical d’un adénome atypique.

2. Présentation du cas

Une femme de 18 ans, précédemment en bonne santé, s’est présentée à notre institution après une histoire de quatre ans d’hyporexie, de polydipsie, de perte de poids, de retard de croissance et de mauvais résultats scolaires. Un mois avant la présentation, une analyse de laboratoire ambulatoire a révélé une augmentation du calcium sérique et de l’hormone parathyroïdienne (PTH). Elle n’avait pas d’autres antécédents personnels ou familiaux significatifs.

Elle a été admise dans notre hôpital en février 2010. A l’examen physique, sa taille était de 1,40 m et son poids de 30 kg. Ses signes vitaux étaient dans les limites normales. Elle présentait une cyphose cervicale marquée.

Les résultats de laboratoire pertinents ont montré une hypercalcémie (13,36 mg/dL, normale 8,6-9.9 mg/dL), une PTH élevée (2551 pg/mL, normale 12-88 pg/mL), un taux de phosphatase alcaline élevé (4410 UI/L, normale 34-104 UI/L), une hypercalciurie (calcium urinaire de 213 mg/24 H, normale 100-250 mg/24 H), une faible clairance de la créatinine (25.84 mL/min/1,73 m2, normal ≥90 mL/min/1,73 m2), et faible taux de 25D3 circulant (13 ng/mL, normal 30-100 ng/mL). Les résultats de laboratoire à l’admission à l’hôpital et à la dernière visite de suivi sont résumés dans le tableau 1. L’approche biochimique a été complétée par la prolactine 12,6 ng/mL, la FSH 4,4 mIU/mL, la LH 17 mIU/mL, l’estradiol 36,13 pg/mL, la T3 1,78 nmol/L, la T4 69,33 nmol/L, la TSH 1,85 μUI/mL, la thyroglobuline 5,7 ng/mL, l’ACTH 19 pg/mL et le cortisol matinal 15,76 μg/dL, tous dans les limites normales.

Les radiographies du squelette ont montré un crâne avec des lésions « poivre et sel », des fractures par tassement vertébral, des tumeurs brunes à l’intérieur de l’humérus gauche et des calcifications profuses à l’intérieur du pancréas et des reins (figure 1). Le patient n’a pas évoqué de douleurs abdominales, ni de symptomatologie liée à une insuffisance pancréatique endocrine et exocrine. L’électrocardiogramme était sans particularité. L’échographie abdominale a révélé des calculs rénaux provoquant une dilatation bilatérale du bassinet rénal. L’échographie du cou a montré des microcalcifications au sein d’une grande masse échogène, postérieure au lobe droit de la glande thyroïde de 33 × 14 × 14 mm, Figure 2. Une scintigraphie au 99Tc-sestamibi 25 mCi a révélé la persistance du matériel radionucléide à 120 minutes dans la glande parathyroïde inférieure droite, au même endroit que la masse montrée à l’US, Figure 3. L’ostéodensitométrie a montré une diminution des valeurs de -Score (-Score lombaire total de -4,2), tableau 2. Une hyperparathyroïdie primaire secondaire à une grosse tumeur parathyroïdienne a été diagnostiquée.

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Figure 2

Échographie du cou à l’admission. (a) Grande masse échogène dorsale au lobe droit de la glande thyroïde. (b) Effet Doppler montrant la découverte de vaisseaux polaires, présents dans la plupart des adénomes. Les constatations sont marquées par des têtes de flèches blanches.

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Figure 3

Scintigraphies du cou avec 25 mCi de 99Tc-sestamibi avec des séquences de lavage de 0′ et 120′. (a) Scintigraphie d’admission 2010. La séquence wash-out de 120′ montre une capitation résiduelle du lobe inférieur droit de la thyroïde suggérant un adénome parathyroïdien. (b) Scintigraphie de contrôle postparathyroïdectomie de 2013. La séquence wash-out de 120′ ne montre aucune captation résiduelle apparente. Les résultats sont marqués par des têtes de flèches blanches.

Pour la prophylaxie du SHB, avant la chirurgie, elle a reçu un 400 000 UI de vitamine D2 (Drisdol) (ergocalciférol) et 1 mg de calcitriol. Une hémithyroïdectomie droite avec parathyroïdectomie inférieure droite a été réalisée. Une tumeur de 2,8 cm pour un poids de 3,8 g a été réséquée. La révision pathologique a fait état d’une lésion focale contenant du tissu parathyroïdien ; elle s’infiltrait dans la capsule du nodule, sans la dépasser, et le diagnostic était cohérent avec un adénome parathyroïdien atypique. Deux ganglions lymphatiques présentaient une hyperplasie folliculaire. Malgré l’administration de vitamine D (50 000 par semaine) et de calcitriol 0,75 mg par jour après l’opération, les taux de 25-hydroxyvitamine D n’ont jamais atteint une valeur supérieure à 30. La 1,25-dihydroxy vitamine D n’a pas été mesurée.

L’analyse de laboratoire post-chirurgicale a montré des valeurs de PTH de 31,3 pg/mL, un calcium sérique de 8,5 mg/dL, un phosphate de 1,9 mg/dL et un magnésium de 1,8 mg/dL ; à l’examen physique, elle présentait des contractures distales des membres supérieurs, une dystonie oromandibulaire, des signes de Chvostek et de Trousseau et un allongement de l’intervalle QTc. Les taux de PTH ont atteint 48,6 pg/mL après 1 mois, coexistant avec une hypophosphatémie de 2,7 mg/dL. Lors du dernier suivi, les taux sériques de PTH étaient compris entre 80 et 90 pg/mL, tableau 2. Elle a développé une HBS prolongée et sévère qui a nécessité 3 mois de supplémentation en calcium par voie orale et intraveineuse. La perfusion intraveineuse de calcium a été arrêtée trois mois plus tard. Des taux élevés de PTH accompagnés d’une hypocalcémie mais aussi d’une hypophosphatémie ont permis d’exclure l’hypoparathyroïdie. Le diagnostic de SHB « prolongé » a donc été posé. Pendant son hospitalisation, elle a subi deux épisodes de lithotripsie pour traiter les calculs rénaux. Les taux sériques de calcium, de phosphate et de magnésium pendant l’hospitalisation et le suivi sont présentés dans la figure 4.

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Figure 4

(a) Calcium sérique corrigé pendant l’hospitalisation et en ambulatoire. (b) Valeurs des phosphates sériques pendant l’hospitalisation et en ambulatoire. (c) Valeurs du magnésium sérique pendant l’hospitalisation et en ambulatoire. la zone représente les valeurs de référence. la ligne pointillée représente le début du traitement, qui s’est poursuivi au-delà de la dernière évaluation médicale dans notre établissement.

Après 42 mois de traitement, les scores de densitométrie osseuse se sont améliorés dans les limites normales, tableau 2. En consultation externe depuis 2010, elle a reçu en moyenne 1197 mg de calcium élémentaire oral, 1600 unités de vitamine D et 3 grammes de sulfate de magnésium par jour. Elle était maintenue sous une évaluation médicale étroite en tant que patiente externe. Malheureusement, en novembre 2013, la patiente a cessé de venir dans notre établissement sans raison claire, tableau 1.

3. Discussion

Nous avons décrit un cas de SBE « prolongé » chez une patiente après une parathyroïdectomie pour une hyperparathyroïdie primaire causée par un adénome parathyroïdien atypique. L’hyperparathyroïdie primaire est restée non diagnostiquée pendant au moins 4 ans et a été compliquée par l’apparition de tumeurs brunes, une ostéoporose sévère, une néphrocalcinose et une petite taille.

L’hypocalcémie postopératoire après une parathyroïdectomie pourrait être associée à de nombreuses causes. Parmi les causes courantes, on trouve l’hypoparathyroïdie transitoire due à l’ablation chirurgicale extensive des glandes parathyroïdes, la perturbation de l’apport sanguin aux glandes parathyroïdes restantes, l’exploration radicale du cou et la reminéralisation majeure de l’os comme dans le cas du syndrome de HBS . Les principales caractéristiques qui favorisent le diagnostic d’hypoparathyroïdie par rapport à celui de HBS sont l’étendue de la chirurgie, l’exploration bilatérale du cou ou une chirurgie antérieure du cou. De plus, l’hypoparathyroïdie se manifeste généralement par une hypocalcémie et une hyperphosphatémie. La SBS est associée à des besoins élevés et à long terme de supplémentation en calcium et en vitamine D avec des niveaux de PTH normaux ou élevés .

L’absence de consensus pour la définition de la SBS entrave la comparaison des cas rapportés, la validation des facteurs de risque, la détermination des prédicteurs de gravité et de pronostic, la proposition de régimes de prophylaxie et la délimitation des objectifs de traitement, ainsi que les critères de résolution .

Les facteurs de risque cliniques et de laboratoire pour le SHB sont un âge plus avancé, le poids et le volume des glandes parathyroïdes réséquées, une phosphatase alcaline élevée, des signes de maladie osseuse significative et l’azote uréique du sang . La durée de l’hospitalisation a été associée à la sévérité de l’hypocalcémie .

Afin de prévenir le SHB, certains auteurs suggèrent un traitement par bisphosphonates dans l’hyperparathyroïdie primaire et secondaire ; cependant, cette approche peut retarder le remodelage osseux .

La lésion réséquée chez notre patient était compatible avec un adénome atypique, car elle présentait une invasion de la capsule sans dépasser ses limites, le reste de la pièce chirurgicale a été analysé trouvant une thyroïde normale et des ganglions lymphatiques sans invasion. Selon les critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS, 2004), un adénome atypique désigne des glandes de grande taille présentant soit un excès de cellules mitotiques et une invasion de la capsule tumorale sans dépasser ses limites, soit un schéma de divisions fibrotiques marquées. Il n’est associé ni à une nécrose spontanée de la tumeur, ni à une invasion vasculaire des tissus environnants. Ces caractéristiques pathologiques sont généralement associées à une évolution bénigne en termes de survie. Des spécimens de carcinome parathyroïdien ont été associés au développement du HBS .

En raison de la nature sporadique, de la gravité des symptômes et du jeune âge de la présentation, des anomalies génétiques pourraient être suspectées comme la cause de cette présentation clinique, comme le gain de fonction des protooncogènes (e. gr. cyclinD1/PRAD1), ou l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs (e. gr. MEN1, multiple endocrine neoplasia 1).

L’hyperparathyroïdie primaire (PHPT) est la caractéristique la plus commune de MEN1 et se présente chez environ 90% des patients MEN1 . Les principales manifestations de l’hyperparathyroïdie primaire rapportées dans le cadre du syndrome MEN1 sont un âge d’apparition plus précoce (20 à 25 ans contre 55 ans), une déminéralisation et/ou des calculs rénaux récurrents, des résultats cohérents avec la présentation de notre patient. Des analyses de laboratoire normales ont permis d’exclure un adénome hypophysaire fonctionnel pour le moment ; cependant, elle continuera à être étroitement surveillée.

Puisque la patiente ne se référait à aucune symptomatologie pour la suspicion d’un adénome fonctionnel pancréatique/gastro-intestinal (GI), aucune analyse biochimique supplémentaire n’a été effectuée. Aucune tumeur pancréatique apparente n’a été trouvée sur le CT abdominal.

Les manifestations cliniques de l’hypocalcémie dans le HBS vont de symptômes relativement bénins comme la faiblesse, les maux de tête, les paresthésies, l’iléus, la malabsorption et les crampes musculaires à des caractéristiques mettant en danger la vie du patient comme les arythmies, les crises, le stridor laryngé, la tétanie et l’insuffisance cardiaque sévère manifeste . Notre patient présentait principalement des manifestations musculo-squelettiques.

Chez les patients atteints de SBS, les électrolytes sériques, tels que le calcium, le phosphate et le magnésium, doivent être surveillés avec précaution au cours des premières heures et des premiers jours postopératoires, car de graves perturbations des électrolytes peuvent se développer . Pendant l’hospitalisation, le patient a eu besoin de 1289 mg de calcium élémentaire IV par jour ou 42,9 mg/kg de calcium élémentaire IV. Le traitement de l’hypocalcémie repose sur le remplacement du calcium par voie orale et intraveineuse. Les besoins quotidiens rapportés en calcium chez les patients atteints d’hypocalcémie sévère varient de 6 à 16 g de calcium élémentaire par jour .

La voie d’administration de calcium privilégiée dépend de la gravité des signes et des symptômes, de la rapidité d’apparition des manifestations et des taux de calcium sérique . La supplémentation orale en calcium pourrait être raisonnablement utilisée chez les patients présentant des symptômes légers et des concentrations sériques de calcium supérieures à 7,5 mg/dL. Un traitement intraveineux est nécessaire pour les patients dont le calcium est inférieur à ce niveau ou dont l’intervalle QTc est prolongé sur l’électrocardiogramme et peut être nécessaire pour les cas qui sont actuellement incapables d’avaler ou d’absorber le calcium oral .

Le gluconate de calcium intraveineux est préféré au chlorure de calcium en raison de sa moindre association avec l’irritation locale. Pour la gestion de l’hypocalcémie aiguë, une ou deux ampoules de 10 mL de gluconate de calcium à 10 % (10 mL d’une solution à 10 % = 93 mg de Ca élémentaire ou 1 ampoule) doivent être diluées dans 50-100 mL de dextrose à 5 % ou de solution saline afin de les perfuser en 10 minutes . Une fois que le patient est stable, la perfusion de calcium est poursuivie en ajoutant 10 ampoules de gluconate de calcium (100 mL de gluconate de calcium à 10 %) à 1 000 mL de solution saline normale ou de dextrose à 5 % pour obtenir une solution contenant 1 mg/mL de calcium élémentaire. Les besoins typiques du patient sont de 0,5 à 1,5 mg/kg de calcium élémentaire par heure. Tout au long de l’hospitalisation, le patient a eu besoin de jusqu’à 43 113,6 mg de calcium élémentaire par voie orale par jour (équivalent à 108 comprimés de 1 g de carbonate de calcium ; chaque comprimé contient environ 400 mg de calcium élémentaire).

Dans le SBS, une fois l’état hyperparathyroïdien résolu, il est important d’évaluer les concentrations sériques de magnésium et de phosphate circulants. Une hypomagnésémie et une hypophosphatémie significatives peuvent se développer et perpétuer l’hypocalcémie . Même si une légère hypomagnésémie est habituellement asymptomatique, une carence chronique peut être associée à diverses situations de comorbidité, telles que des arythmies, de l’hypertension et une augmentation de la progression de la maladie rénale. Les niveaux de magnésium après une parathyroïdectomie peuvent diminuer en raison de l’augmentation de la minéralisation osseuse, ce qui entraîne une diminution de la sécrétion de PTH et une résistance tissulaire spécifique relative, augmentant ainsi le risque d’hypocalcémie grave. Par conséquent, le magnésium doit également être supplémenté .

L’hypophosphatémie dans le HBS est probablement due à une augmentation de l’absorption osseuse pour faciliter la reminéralisation de la matrice . L’administration de phosphate chez les patients atteints de SBS est généralement évitée car le phosphate peut précipiter avec le calcium, diminuant encore plus la concentration de calcium circulant. L’administration de phosphate est réservée aux patients dont la concentration est inférieure à 1,0 mg/dL et qui présentent des symptômes graves tels qu’une faiblesse musculaire ou une insuffisance cardiaque. La disponibilité du phosphate augmente secondairement à l’action intestinale de la vitamine D.

La durée du SHB a été définie comme le temps nécessaire à la reminéralisation du squelette et/ou à l’arrêt de la supplémentation en calcium supplémentaire , mis en évidence par la normalisation des marqueurs du renouvellement osseux, la guérison des caractéristiques radiologiques de l’ostéite fibrosante kystique et des tumeurs brunes, et un gain significatif de la masse osseuse. En raison de l’absence de consensus sur les définitions de la durée de la SBS, nous prenons en compte deux des termes les plus cités dans la littérature relative à la SBS : récupération de la densité minérale osseuse (DMO) et durée de la supplémentation en calcium.

En considérant la résolution de la SBS avec les critères de normalisation de la DMO, la SBS a duré de 4,5 à 16 mois avec une médiane de 10 mois (tableau 3). La reconstitution du calcium a été rapportée tout au long de 0,5 mois à 12 mois, avec une médiane de 5,1 mois. . En utilisant ces informations, la durée du SHB se situe entre 10 et 12 mois. Nous proposons donc le terme de « Protracted Hungry Bone Syndrome » pour désigner les cas dont la récupération est particulièrement longue, prenant plus d’un an.