Varoitukset

Ruokatorvovaikutukset.

Kuten muillakin tulehduskipulääkkeillä (NSAID-lääkkeillä), ruuansulatuskanavan verenvuotoa, haavaumia tai perforaatiota, jotka voivat johtaa kuolemaan, voi esiintyä milloin tahansa hoidon aikana, riippumatta siitä, onko kyseessä varoitusoireet vai aiemmat vakavat ruuansulatuskanavaan liittyvät tapahtumat. Tällaisten tapahtumien seuraukset ovat yleensä vakavampia iäkkäillä. Vähäiset ylemmän ruoansulatuskanavan ongelmat, kuten dyspepsia, ovat yleisiä, ja niitä voi esiintyä milloin tahansa tulehduskipulääkehoidon aikana.
Siksi lääkäreiden ja potilaiden on oltava varuillaan haavaumien ja verenvuodon varalta, vaikka aiempia ruoansulatuskanavan oireita ei olisikaan. Potilaille on kerrottava vakavan GI-toksisuuden merkeistä ja/tai oireista ja toimenpiteistä, joihin on ryhdyttävä, jos niitä ilmenee. Määräaikaisen laboratorioseurannan hyödyllisyyttä ei ole osoitettu eikä sitä ole arvioitu riittävästi. Vain yksi viidestä potilaasta, jolle kehittyy vakava ylemmän ruoansulatuskanavan haittatapahtuma tulehduskipulääkehoidon yhteydessä, oireilee. On osoitettu, että tulehduskipulääkkeiden aiheuttamia ruoansulatuskanavan yläosan haavaumia, verenvuotoa tai perforaatiota esiintyy noin 1 prosentilla potilaista, joita hoidetaan 3-6 kuukautta, ja noin 2-4 prosentilla potilaista, joita hoidetaan vuoden ajan. Nämä suuntaukset jatkuvat, mikä lisää todennäköisyyttä saada vakava ruoansulatuskanavan haittatapahtuma jossain vaiheessa hoidon aikana. Lyhytkestoinenkaan hoito ei kuitenkaan ole riskitöntä.
Tutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla, joilla on aiemmin ollut haavaumasairaus ja/tai ruoansulatuskanavan verenvuoto ja jotka käyttävät tulehduskipulääkkeitä, on yli 10-kertainen riski sairastua ruoansulatuskanavan verenvuotoon verrattuna potilaisiin, joilla ei ole kumpaakaan näistä tekijöistä.
Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurin riski sairastua ruoansulatuskanavan komplikaatioon tulehduskipulääkkeillä: iäkkäät, potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti mitä tahansa muuta tulehduskipulääkettä tai aspiriinia, tai potilaat, joilla on aiemmin tai hiljattain ollut ruoansulatuskanavan sairauksia, kuten haavaumia ja ruoansulatuskanavan verenvuotoja.
NSAID-lääkkeitä on määrättävä varoen potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt tai äskettäin esiintynyt haavaumasairaus tai ruoansulatuskanavan verenvuoto.
Suuren riskin potilailla on harkittava vaihtoehtoisia hoitomuotoja, joissa ei käytetä NSAID-lääkkeitä.
Kliinisissä tutkimuksissa meloksikaamin on osoitettu aiheuttavan vähemmän ruoansulatuskanavaan liittyviä haittatapahtumia (mukaan lukien dyspepsia, vatsakivut, pahoinvointi, oksentelu jne.) kuin muut NSAID-lääkkeet, joihin sitä on verrattu (ks. taulukko 2).

Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on aiemmin ollut ylemmän ruoansulatuskanavan sairaus, ja potilaita, jotka saavat antikoagulanttihoitoa. Potilaita, joilla on GI-oireita, on seurattava. Meloksikaamihoito on lopetettava, jos ilmenee mahahaava tai ruoansulatuskanavan verenvuotoa.
Meloksikaamin samanaikaiseen antoon sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään estävän CYP 3A4:ää, on suhtauduttava varoen. Meloksikaamin ja aineiden, joiden tiedetään estävän sekä CYP 3A4:ää että CYP 2C9:ää, yhdistelmää on vältettävä lisääntyneen toksisuusriskin vuoksi.

Kardiovaskulaariset vaikutukset.

Pitkäaikaishoidon joidenkin COX-2-selektiivisten koksibi-luokan tulehduskipulääkkeiden on osoitettu lisäävän vakavien kardiovaskulaaristen tromboottisten tapahtumien riskiä. Meloksikaami on COX-2-selektiivinen tulehduskipulääke. Meloksikaamin ei ole kliinisissä tutkimuksissa osoitettu lisäävän kardiovaskulaaristen haittavaikutusten riskiä ei-selektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin verrattuna. Meloksikaamista ei kuitenkaan ole saatavilla pitkäaikaisia lumelääkekontrolloituja tietoja, joiden perusteella voitaisiin riittävästi arvioida kardiovaskulaarista riskiä.
Kaikki tulehduskipulääkkeet, sekä COX-2-selektiiviset että ei-selektiiviset, voivat aiheuttaa suurentuneen vakavan kardiovaskulaarisen tromboottisen tapahtuman riskin. Tämä saattaa lisääntyä käytön keston myötä. Potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti tai sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, voi olla suurempi riski.
Meloksikaamia tulee käyttää pienimmällä annoksella ja lyhimmän keston ajan, joka on sopusoinnussa tehokkaan hoidon kanssa.

Ihoreaktiot.

Meloksikaamin käytön yhteydessä on raportoitu harvoin vakavia, osittain kuolemaan johtaneita ihoreaktioita, mukaan lukien eksfoliatiivista dermatiittia, Stevensin Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Näyttää siltä, että potilailla on suurin riski sairastua näihin reaktioihin hoidon alkuvaiheessa, ja reaktio puhkeaa useimmissa tapauksissa ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Meloksikaamin käyttö on lopetettava ihottuman, limakalvovaurioiden tai muiden yliherkkyyden merkkien ilmaantuessa ensimmäisen kerran.

Munuaisvaikutukset.

Tulehduskipulääkkeet estävät munuaisten prostaglandiinien synteesiä, joilla on tukeva rooli munuaisten perfuusion ylläpitämisessä. Potilailla, joiden munuaisten verenkierto ja veritilavuus ovat vähentyneet, NSAID-lääkkeen antaminen voi saada aikaan selvän munuaisten dekompensaation, jota seuraa tyypillisesti palautuminen hoitoa edeltävään tilaan, kun ei-steroidinen tulehduskipulääkehoito lopetetaan.

Potilaat, joilla on suurin riski tällaiselle reaktiolle, ovat iäkkäitä henkilöitä, dehydratoituneita potilaita, potilaita, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, maksakirroosi, nefroottinen oireyhtymä ja avoin munuaissairaus, potilaita, jotka saavat samanaikaisesti diureettihoitoa, ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptoriantagonistia, tai potilaita, joille on tehty suuria kirurgisia toimenpiteitä, jotka ovat johtaneet hypovolemiaan. Tällaisilla potilailla diureesin määrää ja munuaisten toimintaa on seurattava huolellisesti hoidon alussa.
Harvinaisissa tapauksissa tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa interstitiaalista nefriittiä, glomerulonefriittiä, munuaisten medullaarista nekroosia tai nefroottista oireyhtymää.
Meloksikaamiannos hemodialyysihoidossa oleville potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, ei saa olla suurempi kuin 7,5 mg. Annosta ei tarvitse pienentää potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eli potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on yli 25 ml/min).
Mitä määrin meloksikaamin metaboliitit voivat kertyä munuaisten vajaatoimintapotilailla, ei ole tutkittu. Koska jotkin metaboliitit erittyvät munuaisten kautta, potilaita, joiden munuaisten toiminta on merkittävästi heikentynyt, on seurattava tarkemmin.

AKE:n estäjien tai angiotensiinireseptoriantagonistien, tulehduskipulääkkeiden ja tiatsididiureettien yhteiskäyttö.

ACE:n estäjän (ACE:n estäjä tai angiotensiinireseptorin antagonisti), tulehduskipulääkkeen (tulehduskipulääke tai COX-2:n estäjä) ja tiatsididiureetin samanaikainen käyttö lisää munuaisten vajaatoiminnan riskiä. Tämä koskee myös käyttöä kiinteissä yhdistelmävalmisteissa, jotka sisältävät useampaa kuin yhtä lääkeryhmää. Näiden lääkkeiden yhdistelmäkäyttöön on liitettävä seerumin kreatiniinin tehostettu seuranta, erityisesti yhdistelmän aloitusvaiheessa. Näiden kolmen lääkeryhmän lääkkeiden yhdistelmää on käytettävä varoen erityisesti iäkkäillä potilailla tai potilailla, joilla on jo ennestään munuaisten vajaatoiminta.

Maksavaikutukset.

Yhden tai useamman maksakokeen rajatasoista kohoamista voi esiintyä enintään 15 %:lla potilaista, jotka käyttävät tulehduskipulääkkeitä, myös meloksikaamia. Nämä laboratorioarvot voivat edetä, pysyä ennallaan tai olla ohimeneviä hoidon jatkuessa. Huomattavia ALT- tai AST-arvojen kohoamisia (noin kolme tai useampi kertaa normaaliarvon yläraja) on raportoitu noin 1 %:lla potilaista kliinisissä tutkimuksissa, joissa on käytetty tulehduskipulääkkeitä. Lisäksi tulehduskipulääkkeiden yhteydessä on raportoitu harvinaisia tapauksia vakavista maksareaktioista, mukaan lukien keltaisuus ja kuolemaan johtava fulminantti hepatiitti, maksanekroosi ja maksan vajaatoiminta, joista osa on johtanut kuolemaan.

Potilaita, joilla on maksan toimintahäiriöön viittaavia oireita ja/tai merkkejä tai joilla on esiintynyt epänormaaleja maksakokeita, on arvioitava sen varalta, etteivät he saa viitteitä siitä, että heille on kehittynyt vakavampi maksareaktio meloksikaamihoidon aikana. Jos kehittyy maksasairauteen viittaavia kliinisiä merkkejä ja oireita tai jos ilmenee systeemisiä ilmenemismuotoja (esim. eosinofilia, ihottuma jne.), meloksikaami on lopetettava.

Nesteen kertyminen ja turvotus.

NSAID-lääkkeiden käytön yhteydessä voi esiintyä natrium-, kalium- ja vedenpidätyskyvyn indusoitumista ja diureettien natriureettisten vaikutusten häiriintymistä. Sydämen vajaatoiminta tai verenpainetauti voi tämän seurauksena saostua tai pahentua herkillä potilailla. Riskipotilaille suositellaan kliinistä seurantaa.

Ajaminen ja koneiden käyttö.

Vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole erityisiä tutkimuksia. Potilaiden, joilla esiintyy näköhäiriöitä, uneliaisuutta tai muita keskushermostohäiriöitä, tulisi pidättäytyä näistä toiminnoista.

Esiintynyt astma.

Astmaa sairastavilla potilailla voi olla aspiriinille herkkä astma. Aspiriinin käyttöön aspiriiniherkkää astmaa sairastavilla potilailla on liittynyt vaikea bronkospasmi, joka voi johtaa kuolemaan. Koska tällaisilla aspiriinille herkillä potilailla on raportoitu aspiriinin ja muiden tulehduskipulääkkeiden välistä ristireaktiivisuutta, mukaan lukien bronkospasmia, meloksikaamia ei pidä antaa potilaille, joilla on tällainen aspiriiniherkkyys, ja sitä on käytettävä varoen potilailla, joilla on ennestään astma.

Käyttö kortikosteroidihoitoa saavilla potilailla.

Meloksikaamin ei voida olettaa korvaavan kortikosteroideja, eikä sen voida olettaa korvaavan kortikosteroidien vajaatoimintaa. Kortikosteroidien äkillinen lopettaminen voi johtaa taudin pahenemiseen. Pitkäaikaista kortikosteroidihoitoa saavien potilaiden hoitoa on vähennettävä hitaasti, jos kortikosteroidit päätetään lopettaa.

Käyttö potilailla, joilla on kuumetta ja infektioita.

Meloksikaamin farmakologinen aktiivisuus tulehduksen ja mahdollisesti kuumeen vähentämisessä saattaa vähentää näiden diagnostisten merkkien käyttökelpoisuutta oletettujen ei-infektiivisten, kivuliaiden tilojen komplikaatioiden havaitsemisessa.

Anaphylactoidiset reaktiot.

Kuten muillakin tulehduskipulääkkeillä, myös muilla tulehduskipulääkkeillä, potilaille, joilla ei ole tiedossa aiempaa altistumista meloksikaamille, voi esiintyä anafylaktoidisia reaktioita. Meloksikaamia ei pidä antaa potilaille, joilla on aspiriinikolmiosairaus. Tätä oirekokonaisuutta esiintyy tyypillisesti astmapotilailla, joilla esiintyy nuhaa, johon liittyy tai ei liity nenän polyyppeja, tai joilla esiintyy vaikeaa, mahdollisesti kuolemaan johtavaa bronkospasmia aspiriinin tai muiden tulehduskipulääkkeiden käytön jälkeen. Hätäapua on pyydettävä tapauksissa, joissa ilmenee anafylaktoidinen reaktio.

Laktoosi.

Tämä lääke sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinaisia perinnöllisiä galaktoosi-intoleranssin ongelmia, Lappin laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Vaikutus hedelmällisyyteen.

Suun kautta annettu meloksikaamihoito annoksilla, jotka olivat naarasrotilla enintään 5 mg/kg/vrk (n. 2 milj.7 x ihmisen annos BSA:n perusteella) ja enintään 9 mg/kg/vrk (noin 5 x ihmisen annos BSA:n perusteella) urosrotilla ei vaikuttanut parittelukäyttäytymiseen tai hedelmällisyyteen.
Naarasrottien oraalinen hoito meloksikaamilla annoksilla 1 mg/kg/vrk (noin puolet ihmisen annoksesta BSA:n perusteella) vähensi alkionimplantaatioiden lukumäärää ja lisäsi varhaisten resorptioiden määrää. Vaikutuksetonta annosta näille vaikutuksille ei määritetty. Myös 5 mg/kg/vrk:n annoksella havaittiin hedelmöittyneiden sukusolujen määrän vähenemistä, ja vaikutuksettomaksi annokseksi määritettiin 2,5 mg/kg/vrk (noin 1,5-kertainen BSA:n perusteella laskettuun ihmisannokseen verrattuna).
Meloksikaamin, kuten minkä tahansa sellaisen lääkkeen, jonka tiedetään estävän syklo-oksygenaasi/prostaglandiinisynteesiä, käyttö voi heikentää hedelmällisyyttä, eikä sitä suositella hedelmöityshoitoa yrittäville naisille. Siksi naisilla, joilla on vaikeuksia tulla raskaaksi tai joilla tutkitaan hedelmättömyyttä, on harkittava meloksikaamin käytön lopettamista.

Käyttö raskauden aikana.

(C-luokka)
C-luokka: Lääkkeet, jotka farmakologisten vaikutustensa vuoksi ovat aiheuttaneet tai joiden voidaan epäillä aiheuttavan haitallisia vaikutuksia ihmisen sikiöön tai vastasyntyneeseen ilman, että ne aiheuttavat epämuodostumia. Nämä vaikutukset voivat olla palautuvia. Lisätietoja saa oheisteksteistä.
Meloksikaamin käyttöä ei suositella raskauden aikana, ellei sitä pidetä kliinisesti välttämättömänä.
NSAID-lääkkeet estävät prostaglandiinisynteesiä, ja jos niitä annetaan raskauden loppupuolella, ne voivat aiheuttaa sikiön ductus arteriosuksen sulkeutumista, sikiön munuaisten vajaatoimintaa, verihiutaleiden aggregaation estymistä sekä synnytyksen ja synnytyksen viivästymistä. Jatkuvaa hoitoa tulehduskipulääkkeillä raskauden viimeisen kolmanneksen aikana saa antaa vain perustelluista syistä. Viimeisinä päivinä ennen odotettua synnytystä on vältettävä aineita, joilla on prostaglandiinisynteesiä estäviä vaikutuksia.
Meloksikaami ei ollut teratogeeninen rotilla oraaliseen annokseen 4 mg/kg/vrk asti (noin 2,2 x ihmisen annos 15 mg/vrk 50 kg:n painoiselle aikuiselle kehon pinta-alaan perustuen ), kun sitä annettiin organogeneesin aikana. Meloksikaami aiheutti harvinaisen sydämen väliseinämävian lisääntynyttä esiintyvyyttä oraalisella annoksella 60 mg/kg/vrk (noin 60 x ihmisen annos painoindeksiin perustuen) ja alkion kuolevuutta oraalisilla annoksilla > 5 mg/kg/vrk (5 x ihmisen annos painoindeksiin perustuen), kun kaneja hoidettiin koko organogeneesin ajan.
Rotilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin meloksikaamia, kuten muillakin lääkkeillä, joiden tiedetään estävän prostaglandiinisynteesiä, ilmeni kuolleena syntyneiden synnytysten lisääntynyttä esiintyvyyttä, pidentynyttä synnytysaikaa ja viivästynyttä synnytystä suun kautta otetuilla annoksilla > 1 mg/kg/vrk (noin 0,6 x ihmisen annos BSA:n perusteella) ja pentujen eloonjäävyyden vähentynyttä selviytymiskykyä suun kautta otetuilla annoksilla 4 mg/ kg/vrk (noin 2,1 x ihmisen annos BSA:n perusteella) koko elimellisen synnytyksen ajan. Samanlaisia havaintoja havaittiin rotilla, jotka saivat oraalisia annoksia > 0,125 mg/kg/vrk (alle 0,1x ihmisen annos BSA:n perusteella) tiineyden loppuvaiheessa ja imetysaikana.
Meloksikaami läpäisee istukan esteen. Riittäviä, hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole. Meloksikaamia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Käyttö imetyksen aikana.

Tutkimuksia meloksikaamin erittymisestä ihmisen maitoon ei ole tehty. Meloksikaamia erittyi kuitenkin imettävien rottien maitoon pitoisuuksina, jotka olivat suurempia kuin pitoisuudet plasmassa. Meloksikaamin turvallisuutta ihmisillä imetyksen aikana ei ole varmistettu, joten lääkettä ei tule käyttää imetyksen aikana.

Käyttö lapsille.

Meloksikaamia ei suositella käytettäväksi alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Käyttö iäkkäille.

Heikkokuntoiset tai heikentyneet potilaat saattavat sietää haittavaikutuksia huonommin, ja tällaisia potilaita tulee valvoa huolellisesti. Kuten muidenkin tulehduskipulääkkeiden kohdalla, on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita, joilla on todennäköisemmin heikentynyt munuaisten, maksan tai sydämen toiminta.

Karsinogeenisuus ja genotoksisuus.

Kahden vuoden ruokavaliotutkimukset eivät osoittaneet viitteitä karsinogeenisesta aktiivisuudesta meloksikaamiannoksilla enintään 0,8 mg/kg/vrk (noin puolet korkeimmasta ihmisannoksesta 15 mg/vrk 50 kg painavalle henkilölle kehon pinta-alan perusteella ) rotilla ja enintään 8 mg/kg/vrk (2,2 x korkein ihmisannos BSA:n perusteella) hiirillä. Rotilla suurin käytetty annos oli nefrotoksinen, kun taas hiirillä suurin käytetty annos oli subtoksinen.
Meloksikaami ei osoittanut genotoksista potentiaalia geenimutaation in vitro- ja kromosomivaurion in vitro- ja in vivo -määrityksissä.