KLIININEN FARMAKOLOGIA

FARMAKODYNAMIIKKA

REVEX ehkäisee tai kumoaa opioidien vaikutuksia, mukaan lukien hengityslama, sedaatio ja hypotensio. Farmakodynaamiset tutkimukset ovat osoittaneet, että REVEXillä on pidempi vaikutusaika kuin naloksonilla täysin kumoavilla annoksilla. REVEXillä ei ole opioidiagonistista vaikutusta.

REVEXin ei tiedetä aiheuttavan hengityslamaa, psykotomimeettisiä vaikutuksia tai pupillien supistumista. Farmakologista aktiivisuutta ei havaittu, kun REVEXiä annettiin ilman opioidiagonisteja.

REVEXin ei ole osoitettu aiheuttavan toleranssia, fyysistä riippuvuutta tai väärinkäyttöpotentiaalia.

REVEX voi aiheuttaa akuutteja vieroitusoireita opioidiriippuvaisilla henkilöillä.

Farmakokinetiikka

Nalmefeenin farmakokinetiikka oli annosproportionaalinen 0,5 mg:n ja 2,0 mg:n laskimonsisäisen annon jälkeen. Nalmefeenin farmakokineettiset parametrit 1 mg:n laskimonsisäisen annon jälkeen aikuisille miespuolisille vapaaehtoisille ovat taulukossa 1.

Taulukko 1: Keskimääräiset (CV%) nalmefeenin farmakokineettiset parametrit aikuisilla miehillä 1 mg:n laskimonsisäisen annoksen jälkeen

Parametri	Nuori, N=18	Iäkkäät, N=11
Ikä	19-32	62-80
Cp 5 minuutissa. (ng/ml)	3.7 (29)	5.8 (38)
Vdss (L/kg)	8.6(19)	8.6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2.8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/ml)	16.6 (27)	17.3 (14)
Terminaalinen T½ (hr)	10.8 (48)	9.4 (49)
Clplasma (L/hr/kg)	0.8 (23)	0.8 (18)

Absorptio

Nalmefeeni oli täysin biologisesti hyödynnettävissä lihaksensisäisen tai ihonalaisen annostelun jälkeen 12 miespuoliselle vapaaehtoiselle suhteessa suonensisäiseen nalmefeeniin. Lihaksensisäisen ja ihonalaisen antotavan suhteellinen biologinen hyötyosuus oli 101,5 % ± 8,1 % (keskiarvo ± SD) ja 99,7 % ± 6,9 %. Nalmefeeni annetaan ensisijaisesti laskimonsisäisenä boluksena, mutta nalmefeeni voidaan antaa myös lihaksensisäisesti (IM) tai ihon alle (SC), jos laskimoon ei voida päästä. Vaikka nalmefeenin enimmäispitoisuuteen plasmassa kulunut aika oli 2,3 ± 1,1 tuntia lihaksensisäisen annon jälkeen ja 1,5 ± 1,2 tuntia ihonalaisen annon jälkeen, terapeuttiset pitoisuudet plasmassa saavutetaan todennäköisesti 5-15 minuutissa 1 mg:n annoksen jälkeen hätätilanteessa. Koska imeytymisnopeus vaihtelee IM& SC-annostelussa ja koska vaikutusta ei voida titrata, on noudatettava suurta varovaisuutta, jos toistuvia annoksia joudutaan antamaan näillä reiteillä.

Jakaantuminen

1 mg:n parenteraalisen annoksen jälkeen nalmefeeni jakautui nopeasti. Aivojen reseptorien miehitystä koskevassa tutkimuksessa 1 mg:n nalmefeeniannos esti yli 80 % aivojen opioidireseptoreista 5 minuutin kuluessa antamisesta. Näennäinen jakautumistilavuus sentraalisesti (Vc) on 3,9 ± 1,1 L/kg ja vakaassa tilassa (Vdss) 8,6 ± 1,7 L/kg. Nalmefeenin ultrasuodatustutkimukset ovat osoittaneet, että 45 % (CV 4,1 %) sitoutuu plasman proteiineihin pitoisuusalueella 0,1-2 µg/ml. In vitro -määritys nalmefeenin jakautumisesta ihmisveressä osoitti, että nalmefeeni jakautui 67 % (CV 8,7 %) punasoluihin ja 39 % (CV 6,4 %) plasmaan. Kokoveren ja plasman suhde oli 1,3 (CV 6,6 %) kokoveren nimellispitoisuusalueella 0,376-30 ng/ml.

Metabolia

Nalmefeeni metaboloituu maksassa pääasiassa glukuronidikonjugaation kautta ja erittyy virtsaan. Nalmefeeni metaboloituu myös jälkimäärin N-dealkyloiduksi metaboliitiksi. Nalmefeenin glukuronidi on inaktiivinen ja N-dealkyloidulla metaboliitilla on minimaalinen farmakologinen aktiivisuus. Alle 5 % nalmefeenistä erittyy virtsaan muuttumattomana. Seitsemäntoista prosenttia (17 %) nalmefeeniannoksesta erittyy ulosteeseen. Plasman pitoisuus-aikaprofiili joillakin koehenkilöillä viittaa siihen, että nalmefeeni käy läpi enterohepaattisen kierrätyksen.

Eliminoituminen

Normaaleille miehille (iältään 19-32-vuotiaita) laskimonsisäisesti annostellun 1 mg:n REVEX-annoksen jälkeen plasmapitoisuudet pienenivät bieksponentiaalisesti, ja niiden uudelleenjakautumisen ja terminaalisen eliminaation puoliintumisaika oli 41 ± 34 minuuttia ja 10,8 ± 5,2 tuntia. Nalmefeenin systeeminen puhdistuma on 0,8 ± 0,2 L/h/kg ja munuaispuhdistuma 0,08 ± 0,04 L/h/kg.

Erityisväestöt

Iäkkäät

Nalmefeenin AUC0-inf:ssä havaittiin annossuhteellisuutta sen jälkeen, kun nalmefeenin AUC0-inf:tä oli annettu 0,5-2 mg laskimonsisäisesti iäkkäille miespuolisille henkilöille. Nuorten (19-32-vuotiaat) ja iäkkäiden (62-80-vuotiaat) aikuisten mieshenkilöiden välillä ei ollut merkittäviä eroja 1 mg:n laskimonsisäisen nalmefeeniannoksen jälkeen plasmapuhdistuman, vakaan tilan jakautumistilavuuden tai puoliintumisajan suhteen. Keskusjakaumatilavuus pieneni ilmeisesti ikään liittyen (nuoret: 3,9 ± 1,1 L/kg, iäkkäät: 2,8 ± 1,1 L/kg), mikä johti suurempaan nalmefeenin alkupitoisuuteen iäkkäiden ryhmässä. Vaikka nalmefeenin alkupitoisuudet plasmassa olivat ohimenevästi korkeammat iäkkäillä, ei ole odotettavissa, että tämä väestö tarvitsisi annostuksen mukauttamista. Iäkkäillä ei havaittu kliinisiä haittavaikutuksia 1 mg:n laskimonsisäisen nalmefeeniannoksen jälkeen.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Maksasairautta sairastavilla potilailla nalmefeenin plasmapuhdistuma pieneni 28,3 % verrattuna vastaaviin normaaleihin kontrolleihin (0,56 ± 0,21 L/h/kg vs. 0,78 ± 0,24 L/h/kg). Eliminaation puoliintumisaika piteni 10,2 ± 2,2 tunnista 11,9 ± 2,0 tuntiin hepatiittisesti heikentyneillä. Annoksen mukauttamista ei suositella, koska nalmefeeni annetaan akuuttina hoitojaksona.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla

Munuaisten loppuvaiheen vajaatoimintaa sairastavilla nalmefeenin plasmapuhdistuma pieneni tilastollisesti merkitsevästi 27 % interdialyysin aikana (0.57 ± 0,20 L/h/kg) ja 25 % pienempi plasmapuhdistuma ESRD-populaatiossa intradialyysin aikana (0,59 ± 0,18 L/h/kg) verrattuna normaaleihin (0,79 ± 0,24 L/h/kg). Eliminaation puoliintumisaika pidentyi ESRD-potilailla normaalipotilaiden 10,2 ± 2,2 tunnista 26,1 + 9,9 tuntiin. (Ks. kohta ANNOSTUS JA ANNOSTUS.)

Sukupuolten väliset erot

Ei ole tehty riittävästi farmakokineettisiä tutkimuksia, jotta voitaisiin antaa lopullinen lausunto siitä, eroaako nalmefeenin farmakokinetiikka sukupuolten välillä.

Kliiniset tutkimukset

REVEXiä on annettu kumoamaan opioidien vaikutuksia yleisanestesian jälkeen ja yliannostuksen hoidossa. Sitä on käytetty myös intratekaalisten opioidien systeemisten vaikutusten kumoamiseen.

Opioidien postoperatiivisen masennuksen kumoaminen

REVEXiä (nalmefeenihydrokloridi-injektio) (N=326) tutkittiin viidessä kontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, jotka olivat saaneet morfiinia tai fentanyyliä intraoperatiivisesti. Ensisijainen tehokriteeri oli hengityslaman kumoaminen. Positiiviseksi kääntymiseksi määriteltiin sekä hengitystaajuuden lisääntyminen 5 hengityskertaa minuutissa että hengitystaajuuden väheneminen vähintään 12 hengityskertaa minuutissa. Viisi minuuttia antamisen jälkeen REVEXin 0,1, 0,25, 0,5 tai 1,0 µg/kg:n kerta-annokset olivat kumonneet hengityslaman tehokkaasti annoksesta riippuvalla tavalla. Kaksikymmentä minuuttia ensimmäisen annostelun jälkeen hengityslama oli kumoutunut tehokkaasti useimmilla potilailla, jotka saivat kumulatiivisia annoksia suositellulla alueella (0,1-1,0 µg/kg). Yli 1,0 µg/kg REVEXin kokonaisannokset eivät lisänneet terapeuttista vastetta. REVEXin postoperatiivinen anto suositelluilla annoksilla ei estänyt analgeettista vastetta myöhemmin annettaville opioideille.

Sisäisesti annettujen opioidien vaikutuksen kumoaminen

Sisäisesti annettujen opioidien vaikutuksen kumoaminen

Sisäisesti annosteltua REVEXiä annoksina 0,5 ja 1,0 µg/kg annettiin 47:lle potilaalle, joille annettiin intratekaalista morfiinia. Yksi tai kaksi annosta 0,5 ja 1,0 µg/kg REVEXiä kumosi hengityslaman useimmilla potilailla. REVEXin antaminen suositelluilla annoksilla ei estänyt analgeettista vastetta myöhemmin annetuille opioideille.

Tiedossa olevan tai epäillyn opioidiyliannostuksen hoito

REVEXiä (N=284) annoksina 0,5 mg:n ja 2,0 mg:n välillä tutkittiin 4:ssä tutkimuksessa potilailla, joiden oletettiin saaneen opioidiyliannostuksen. REVEX-annokset 0,5 mg:sta 1,0 mg:aan kumosivat tehokkaasti hengityslaman 2-5 minuutissa useimmilla potilailla, joiden opioidiyliannostus myöhemmin varmistui. Yli 1,5 mg:n kokonaisannos ei lisännyt terapeuttista vastetta.