Abstract

Background: Rakkulasolukasvaimet (GCT) eli Abrikossoffin kasvaimet ovat harvinaisia kasvaimia, joiden tiedetään olevan peräisin ääreishermoston Schwannin soluista. Nämä vauriot ovat yleensä hyvänlaatuisia; pahanlaatuisuutta esiintyy vain 1-2 prosentissa tapauksista. Kirurginen resektio on GCT:iden perinteinen hoitomenetelmä, mutta siihen liittyy useita riskejä ja haittoja, jotka liittyvät potilaan kirurgiseen yhteensopimattomuuteen, pitkittyneeseen toipumisaikaan ja uusiutumisen mahdollisuuteen. Kryoablaatiosta on tulossa yhä suositumpi hoitomenetelmä sekä hyvän- että pahanlaatuisille kasvaimille, koska se on minimaalisen invasiivinen, sillä se on luonnollinen kipua lievittävä ja sillä on kyky stimuloida kasvaimen vastaista immuniteettia. Kryoablaatio voi osaltaan ehkäistä kasvaimen sekundaarista ja metastaattista kasvua pahanlaatuisissa tapauksissa säilyttämällä kasvaimeen liittyvät antigeenimolekyylit soluvälitteisen immuniteetin tunnistamista varten. Menetelmät: Tässä artikkelissa kuvataan uusi GCT:n hoitomenetelmä, jossa käytetään kryoablaatiota. Tässä tekniikassa kasvainkudos altistetaan äärimmäisille kylmille lämpötiloille, jolloin kasvainsolut tuhoutuvat tehokkaasti vahingoittamalla peruuttamattomasti niiden plasmakalvoja. Tietojemme mukaan tämä on kirjallisuudessa ensimmäinen raportti kryoablaatiotekniikan käytöstä GCT:n hoidossa. Tulokset: Tämän massan kryoablaatio onnistui ilman komplikaatioita. Toimenpiteen aikana otetut tietokonetomografiakuvat osoittivat, että koko leesio oli katettu ympäriinsä, eikä ympäröiviä kudoksia vahingoitettu. Päätelmät: Kryoablaatiota voidaan käyttää kirurgisen toimenpiteen vaihtoehtona pahanlaatuisten GCT:iden hoidossa. Tämä toimenpide on minimaalisesti invasiivinen, vähemmän kivulias ja mahdollisesti tehokas edistämään kasvainvastaista immuniteettia.

© 2019 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Introduction

Granulaariset solukasvaimet (GCT:t), jotka tunnetaan myös nimellä Abrikossoffin kasvaimet, ovat harvinaisia kasvaimia, jotka löydettiin ensimmäisen kerran vuonna 1926 ja joiden alunperin ajateltiin syntyvän sileälihaskudoksesta . Seuraavina vuosikymmeninä immunohistokemialliset ja ultrastrukturaaliset tutkimukset kyseisistä soluista paljastivat, että ne ovat itse asiassa peräisin hermorunkosoluista, jotka ovat peräisin Schwannin soluista, jotka normaalisti vastaavat myeliinin tuotannosta hermosolujen aksonien ympärillä ääreishermostossa . GCT:t ovat yleisimmin hyvänlaatuisia, vain 1-2 prosenttia tapauksista on pahanlaatuisia, ja ne esiintyvät yleensä keski-ikäisillä naisilla . GCT:tä voi esiintyä kaikkialla kehossa, mutta tavallisimmin niitä esiintyy kielen, pään, kaulan ja ihonalaiskudoksen alueilla. GCT:n granulaarisille soluille on histopatologisesti ominaista sytoplasman granulaatio, joka ilmenee mikrotubuluksina, mikrovesikkeleinä, myeliinirakenteina ja tiheinä alueina . Granulaattien myeliininen komponentti, jota leimaa sphyngomyeliinin ja lipoproteiinien läsnäolo, on yksi osoitus siitä, että GCT:t ovat peräisin Schwannin soluista . Granulaarisista soluista on myös löydetty positiivinen proteiini S-100, joka liittyy neurodegeneraatioon, ja neuronispesifinen enolaasi, mikä tukee entisestään GCT:iden kuulumista Schwannin soluihin .

GCT:t voidaan diagnosoida pahanlaatuisiksi useiden tyypillisten piirteiden perusteella, mukaan lukien pleomorfismi, kohonnut mitoottinen aktiivisuus, distaalinen etäpesäke tai nopea uusiutuminen resektion jälkeen . GCT:iden perinteinen hoito on koostunut pääasiassa kirurgisesta resektiosta, mutta uudemmat noninvasiiviset ja ablatiiviset tekniikat ovat osoittautuneet vaihtelevan menestyksekkäiksi. Henkitorven ja keuhkoputken GCT:tä koskevan kirjallisuuskatsauksen kirjoittajat ehdottivat, että kirurginen resektio on ensisijainen hoitovaihtoehto oireellisemmille ja suuremmille henkitorven ja keuhkoputken GCT:ille (>8 mm), mutta että ei-invasiiviset tekniikat, kuten neodyymi/yttrium-alumiinigranaatti (Nd-Yag) -laserhoito tai sähkökauterointi, ovat tehokkaita lievemmissä tapauksissa . Mohsin mikrografiakirurgiaa on myös käytetty yksinkertaisempana ja tarkempana menetelmänä ihonalaisten yksinäisten kyhmyjen poistamiseen . Ablatiivisia tekniikoita on käytetty GCT:n hoidossa endoskooppisen bipolaarisen kauterisaation, submucosaalisten polidokanoli-injektioiden, Nd-Yag-laserin ja endoskooppisen dehydratoidun alkoholin injektion muodossa.

Tässä raportissa osoitetaan kryoablaation hyödyllisyys 58-vuotiaalle naiselle, jolla oli aiemmin ollut epätyypillistä duktaalista hyperplasiaa lumpektomian jälkeen ja joka esiteltiin hätätilanteessa, kun hänellä oli oikean kylkiluun suuntautuvaa kipua, dysuriaa ja mikroskooppista hematuriaa. Hänellä diagnosoitiin virtsatieinfektio, ja hänelle tehtiin CT-urografia kontrastia sisältävällä ja ilman kontrastia sisältävällä infuusionesteellä. Poikkileikkauskuvauksessa todettiin satunnainen pehmytkudosmassa oikean kylkiluun ihonalaisessa rasvassa, joka jatkui ulkoisen vinon lihaksen kanssa. Massa oli pyöreä ja sen pehmytkudosvaimennus oli homogeeninen (keskiarvo 52 Houndsfieldin yksikköä), ja sen mitat olivat 1,8 × 1,7 × 1,7 cm (poikittaissuuntainen × kraniokaudaalinen × anteroposteriorinen). Massa vahvistui (keskiarvo: 85 HU) nefrografisessa vahvistumisvaiheessa (75 s viive injektion jälkeen) (kuva 1a). Vierekkäisen lihaksen vääristymistä tai viereisen ihonalaisen rasvan säikeistymistä ei havaittu.

Tietokonetomografiassa havaitun satunnaisen kasvaimen perusteella potilas määrättiin kuva-ohjattuun biopsiaan (kuva 1b). Kasvainsolut olivat suuria ja sisälsivät sytoplasman sisäisiä eosinofiilisiä granuloita, joiden arveltiin edustavan lysosomeja (kuva 2a). Yksittäiset tumat olivat pieniä ja säännöllisiä, ja niissä oli huomaamattomat nukleolit. Suuria eosinofiilisiä pisaroita oli myös nähtävissä, ja ne olivat PAS-positiivisia (kuva 2b). Kasvainsolut olivat diffuusisti positiivisia (sytoplasma- ja ydinpositiivisuus) S-100:n suhteen, mikä korostaa niiden Schwannin alkuperää (kuva 2c). Biopsiassa ei havaittu pahanlaatuisia piirteitä, kuten soluatypiaa tai epänormaaleja mitoosilukuja. Vaurio todettiin näin ollen hyvänlaatuiseksi. Perinteisesti hyvänlaatuisten GCT:iden suositeltava hoito koostuu kuratiivisesta kirurgisesta resektiosta . Hyvänlaatuiset GCT-tapaukset eivät tyypillisesti saa etäpesäkkeitä, ja ne muuttuvat hyvin harvoin pahanlaatuisiksi. GCT:n uusiutumisprosentti on kuitenkin 20 %, jos kasvaimen infiltraatio ei ole poistettu leikkausrajoista, ja 2-8 % silloinkin, kun leikkausrajat ovat täysin puhtaat . Kryoablaatio voi vähentää uusiutumista stimuloimalla systeemistä kasvainvastaista immuniteettia . Potilas toivoi minimaalisesti invasiivista hoitoa ja valitsi perkutaanisen kryoablaation leikkauksen sijaan.

Materiaalit ja menetelmät

CT-ohjattua biopsiaa varten 17-gauge koaksiaalinen introjektioneula asetettiin massan sisään potilaan ollessa makuuasennossa CT-portissa. Massasta otettiin 18-gauge BioPince-neulalla (Argon Medical Devices, Frisco, TX, USA) yhteensä 3 ydinbiopsianäytettä, jotka toimitettiin suoraan patologille.

CT-ohjattua kryoablaatiota varten potilas asetettiin makuuasentoon CT-porttiin ja valmisteltiin tavalliseen steriiliin tapaan. CT-kuvia otettiin rajoitetusti oikean kylkiluun pehmytkudosmassan rajaamiseksi, joka rajoittuu vinoon lihaksistoon, ja toimenpiteen suunnittelua varten. Iho merkittiin. CT-ohjauksen avulla kolme 17-gauge 1,5 IceRod CX -kryoablaationeulaa (Galil Medical, Arden Hills, MN, USA) työnnettiin suoralla CT-läpivalaisulla kasvainta ympäröivään pyöreään, homogeeniseen ihonalaiseen massaan, kaksi kasvaimen superomediaaliseen ja superolateraaliseen osaan ja kolmas kasvaimen inferioriseen osaan. Lämmin suolaliuos steriilissä käsineessä asetettiin iholle kryoablaatiovyöhykkeen yläpuolelle paleltumien estämiseksi.

Tulokset

Jääpallon etenemisen arvioimiseksi otettiin rajoitetut CT-kuvat 5- ja 9-minuutin välein (kuva 3a, b). Tämä osoitti koko massan ympärysmittaisen peittävyyden. Kryoablaatiosondien poistamisen jälkeen tehtiin rajoitettu tietokonetomografia, jossa havaittiin uusi hypodensiteetti massan ja vinon lihaksiston välissä, joka oli yhdenmukainen jääpallon kanssa (kuva 3c). Verenvuotoa tai ympäröivien rakenteiden vaurioita ei havaittu. Kuuden viikon seurannassa kuvantaminen osoitti, että leesion koko oli pienentynyt merkittävästi eikä sisäistä suurentumista ollut havaittavissa, mikä oli osoitus siitä, että kryoablaatiomenetelmä oli tehnyt kasvainkudoksen elinkyvyttömäksi (kuva 4).

Keskustelu

Vaikka kirurgista resektiota on pitkään pidetty GCT:iden ensisijaisena hoitomenetelmänä, käytännöllisempinä vaihtoehtoina käytetään yhä enenevässä määrin minimaalisesti invasiivisia ja ablatiivisia menetelmiä. Kryoablaatioon liittyy monia ainutlaatuisia etuja, joita ei voida saavuttaa kirurgisella resektiolla ja muilla ablatiivisilla tekniikoilla. Kryoablaatio on esimerkiksi minimaalisesti invasiivinen toimenpide, mikä tekee siitä turvallisen ja tehokkaan vaihtoehdon useammille potilaille. Toipumisaika on lyhyempi ja toimenpide on vähemmän kivulias jään luontaisten analgeettisten ominaisuuksien ansiosta. On myös osoitettu, että tämä tekniikka on minimaalinen uhka ei-kohdennetulle periartikulaariselle kudosarkkitehtuurille hoitorajojen sisällä perkutaanisen luun ablaation aikana . Lopuksi on osoitettu, että kryoablaatio yhdessä embolisaatiota edeltävän embolisaation kanssa lisää toimenpiteen kustannustehokkuutta; tämä menetelmä helpottaa kasvaimen kutistumista ennen ablaatiota, mikä vähentää varsinaisen toimenpiteen aikana tarvittavien koettimien määrää.

Aikaisemmat tutkimukset ovat paljastaneet positiivisen korrelaation eloonjäämisen ja hoitoa edeltävän immuunitoiminnan välillä, mikä on todiste kryoterapian aikaansaamasta tehokkaasta immuunivasteen aktivoinnista . Vaikka useilla ablaatiomenetelmillä, kuten radiotaajuusablaatiolla (RFA) ja mikroaaltoablaatiolla, on todettu olevan suotuisia immunomoduloivia vaikutuksia, kryoablaatio näyttää tarjoavan ainutlaatuisen etulyöntiaseman, koska se turvaa kasvaimeen liittyvän antigeenin (TAA) molekyylien rakenteellisen koskemattomuuden samalla, kun kasvainsolukalvot vaurioituvat peruuttamattomasti . Kryoablaatio johtaa näin ollen siihen, että hoidon jälkeen aktivoituneiden dendriittisten solujen prosenttiosuus on suurempi kuin RFA:n jälkeen. RFA:n ja mikroaaltoablaation on osoitettu aiheuttavan koagulatiivista nekroosia samalla kun ne säilyttävät kasvainsolukalvot, mikä johtaa suurempaan uusiutumisen todennäköisyyteen verrattuna kryoablaatioon.

Kryoablaation edut kasvaimen vastustuskyvyttömyydelle johtuvat sen kyvystä maksimoida nekroosin ja apoptoosin suhde samalla kun se suojaa TAA-molekyylejä, jotka tuhoutuisivat lämpömenetelmillä . On oletettu, että nekroosi/apoptoosisuhteen maksimointi toimii vaarasignaalina immuunijärjestelmälle, mikä helpottaa loukkaavien antigeenien immunologista eliminointia ja vähentää anergiaa kasvainspesifisissä T-solujen kloonilinjoissa.

Uudemmissa tutkimuksissa on pyritty selittämään mekanismia, joka on kryoablaatiolla aikaansaadun systeemisen kasvaimenvastaisen immuniteetin taustalla. Eräässä kokeellisessa tutkimuksessa osoitettiin, että kryoablaatiotekniikat estävät sekundaaristen ja metastaattisten kasvainten kasvunopeutta verrattuna poistoon; tämä liittyi plasman kohonneisiin sytokiinipitoisuuksiin (IL-1α ja TNF-α) kryoablaation jälkeen, mikä voi osaltaan stimuloida systeemistä immuunivastetta . Kirjoittajat päättelivät, että nämä tulokset antoivat aiheen katsoa, että kasvaimen varhaisen kasvun estäminen johtuu pikemminkin epäspesifisistä immuunivasteista, kuten sytokiinien vapautumisesta, kuin spesifisestä T-soluista riippuvaisesta vasteesta. Eräässä toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin T-solureseptorirepertuaarianalyysiä ja immuuniprofilointia kryoablaation jälkeen, osoitettiin kuitenkin pienen T-solujen osajoukon laajenevan sekä kasvainkudoksessa että perifeerisessä veressä, mikä taas viittaa systeemiseen immuunivasteeseen, joka kohdistuu kryoablaation aiheuttamiin etäisiin sekundaarisiin leesioihin.

Yhä useammin on näyttöä siitä, että kasvainkudoksen kirurginen resektio saattaa itse asiassa edistää relapsiutumista ja sekundaarisen kasvaimen kasvua, mikä antaa lisäsyyn valita mahdollisuuksiensa mukaan minimaalisesti invasiivisia menetelmiä . Esimerkiksi intraoperatiivinen kasvaimen manipulointi edistää kasvainsolujen leviämistä tai kylvämistä stimuloimalla metastaattista embolisaatiota ja pakottamalla kasvainsoluja imusuonistoon, josta ne voivat sitten päästä verenkiertoon . Solujen ja verihiutaleiden vuorovaikutukset, jotka muodostavat soluaggregaatteja, voivat edistää uusiutumista, koska ne pystyvät suojaamaan jäljellä olevia kasvainsoluja leikkauksen aikana ja sen jälkeen . On osoitettu, että kasvaimen poisto voi myös muuttaa neoplastisten solujen ominaisuuksia ja lisätä niiden tuumorigeenisyyttä, mikä mahdollistaa aiemmin lepotilassa olleiden kasvainsolujen aktivoitumisen. Tätä tukevat havainnot vähentyneestä apoptoosista ja lisääntyneestä proliferaatiosta primaarisen kasvaimen poiston jälkeen sekä useiden kasvaimen kasvua voimistavien, veressä olevien tekijöiden lisääntymisestä.

Tutkimus kirurgisten toimenpiteiden vaikutuksesta primaarisen rintasyövän etäpesäkkeisiin osoitti, että leikkaushaava edisti kasvaimen kasvua ja syöpäsolujen keuhkometastasointia . Lopuksi postoperatiivinen stressireaktio aiheuttaa immunosuppressiota välittömästi leikkauksen jälkeen vähentämällä nopeasti luonnollisten tappajasolujen ja lymfosyyttien aktivoimien tappajasolujen aktiivisuutta, joilla on yleensä merkittävä rooli immunologisessa kasvaimen vastaisessa valvonnassa . Kasvainsolut pystyvät tällöin ohittamaan isännän immuunivasteen, mikä luo immunologisen tilaisuusikkunan kasvainten kiihtyvälle syntymiselle.

Kryoablaation mahdolliset immunomodulatoriset hyödyt ovat sitä vastoin erityisen hyödyllisiä metastaasitapauksissa, koska ne voivat indusoida systeemisen kasvainvastaisen vasteen, joka ulottuu kaikille vaurioituneille alueille ja estää sekundaarisen kasvun jatkumisen . Vaikka pahanlaatuisuus ja myöhempi etäpesäkkeiden muodostuminen GCT:ssä on erittäin harvinaista, on raportoitu tapauksia, joissa etäpesäkkeitä on esiintynyt sekä pahanlaatuisissa GCT:ssä (erityisesti ruokatorven alueella) että histologisesti hyvänlaatuisissa GCT:ssä . Näin ollen kryoablaation ja sen mahdollisten immunologisten hyötyjen soveltaminen erityisesti metastaattisten tai pahanlaatuisten GCT:iden hoidossa on mahdollista. Lisäksi kryoablaatiota voidaan tulevaisuudessa hyödyntää sellaisten kasvainten hoidossa, joihin ei päästä perkutaanisesti käsiksi, kunhan ne ovat saavutettavissa eivätkä estä elintärkeitä rakenteita.

Johtopäätökset

Kryoablaatio on käyttökelpoinen vaihtoehto GCT:iden hoidossa sen minimaalisen invasiivisuuden, kipua lievittävien ominaisuuksien ja kasvaimen vastaisen immuunistimulaation vuoksi. Potilaamme seurantakuvantaminen osoitti leesion koon pienenemistä eikä sisäistä tehostumista, eli elinkelpoisuudesta ei ollut näyttöä. Perinteisen kirurgisen resektion edullisena vaihtoehtona kryoablaatio ja interventionaaliset onkologiset tekniikat ovat lupaavia pahanlaatuisten ja metastaattisten kasvainten hoidossa.

Eettinen lausunto

Potilaalta saatiin tietoinen suostumus ennen tutkimusta. Potilaan henkilötietojen yksityisyys ja luottamuksellisuus suojattiin. Tutkimusprotokollan toimittamista institutionaaliselle arviointilautakunnalle ei vaadita yksittäistapauksessa laitoksessamme. Tutkimus suoritettiin eettisesti Maailman lääkäriliiton Helsingin julistuksen mukaisesti.

Paljastuspöytäkirja

Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja.

Tekijöiden kontribuutiot

Lauren Derstine kirjoitti Tiivistelmän, Johdannon, Keskustelun, Johtopäätökset ja viitteet. Erik Soule oli vanhempi toimittaja. Naudare Shabandi kirjoitti Materiaalit ja menetelmät, Tulokset ja CT-kuvien kuvalegendat. Zarina Arutyunova toimitti patologiset kuvat ja kirjoitti patologisten kuvien legendat. Chandana Lall avusti tarkistuksessa. Christopher Scuderi, perusterveydenhuollon lääkäri, avusti tarkistuksessa. Jerry Matteo, hoitava kirurgi, suunnitteli tutkimuksen ja avusti abstraktin kirjoittamisessa ja yleisessä tarkistuksessa.

Tekijän yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot

Open Access -lisenssi / Lääkkeiden annostelu / Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND) -lisenssillä. Käyttö ja jakelu kaupallisiin tarkoituksiin sekä muutetun aineiston jakelu edellyttää kirjallista lupaa. Lääkkeen annostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke. Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja tekijöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa viitatuista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.