Postoperatiivisen kivun kesto on usein pidempi kuin yksittäisen paikallispuudutteen annon kesto. Paikallispuudute voidaan koteloida liposomeihin, jotka hajotessaan vapauttavat lääkettä useiden päivien ajan ja pidentävät vaikutuksen kestoa. Vuonna 2011 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi ensimmäisen liposomaalisen bupivakaiinin (LB) valmisteen (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., Yhdysvallat). Se on nyt hyväksytty käytettäväksi leikkausalueen infiltraatioon, transversus abdominis -tason blokkeihin ja interskaleenihermoblokkeihin olkapääleikkauksissa. Vaikka LB:n paremmuudesta normaaliin keittosuolaliuokseen nähden voidaan löytää todisteita, jotka vahvistavat pitkittyneet analgeettiset vaikutukset, rajoitumme tässä yhteydessä keskusteluun LB:n ja kapseloimattomien paikallispuudutteiden (”tavallinen” bupivakaiini HCl) kliinisesti merkityksellisemmästä vertailusta. Koska satunnaistettuja, kontrolloituja tutkimuksia (RCT) on nyt julkaistu runsaasti, keskitymme näihin tutkimuksiin retrospektiivisten kohorttitutkimusten sijaan.

Liposomaalisen bupivakaiinin kirurgisen infiltraation osalta RCT:t tarjoavat niukasti korkealuokkaista näyttöä siitä, että siirtyminen kapseloimattomasta paikallispuudutteesta on perusteltua. Se vähäinen positiivinen näyttö, mitä on olemassa, on parhaimmillaankin epäselvää.

Kirurginen infiltraatio

Neljä RCT-tutkimusta, jotka koskivat kolmea erityyppistä kirurgista toimenpidettä, tuotti näyttöä, joka osoitti LB:n edut bupivakaiini-HCl:ään verrattuna. LB-infiltraatio paransi analgesiaa bupivakaiini-HCl:ään verrattuna rintojen suurennuksen jälkeen yhdessä tutkimuksessa. Kirjoittajat päättelivät kuitenkin, että ”vaikka leikkauksen jälkeinen kipu väheni tilastollisesti merkitsevästi LB:n käytön myötä, tämä ei välttämättä merkitse merkittävää kliinistä hyötyä, joka oikeuttaisi lisäkustannukset”, koska kipupisteiden paraneminen oli alle 1 10-pisteen kipuasteikolla. Sitä vastoin kahdessa muussa tutkimuksessa ei pystytty osoittamaan tilastollisesti merkitseviä eroja samankaltaisella ensisijaisella päätetapahtumalla, mikä herättää lisäepäilyjä alkuperäisen positiivisen tutkimuksen tulosten suhteen.”

Muut kirurgista infiltraatiota koskeneet tutkimukset ovat koskeneet potilaita, joille on tehty hemorrhoidektomia, inguinaalisen tyrän korjaus tai laparoskooppinen urologinen leikkaus. Hemorrhoidektomiapotilailla yhdessä RCT-tutkimuksessa raportoitiin kivun vähenemistä LB-infiltraatiolla, kun taas toisessa tutkimuksessa tulokset olivat negatiivisia. Muut RCT:t olivat yhtenäisesti negatiivisia ensisijaisen päätetapahtuman osalta, kun kyseessä oli nivustyräleikkaus ja laparoskooppinen urologinen leikkaus.

Kolmessatoista julkaistussa RCT:ssä on käsitelty LB-infiltraatiota polvinivelen tekonivelleikkauksen jälkeen. Kahdessa tutkimuksessa raportoitiin positiivisia tuloksia, jotka suosivat LB:n käyttöä bupivakaiini-HCl:n sijaan; toista näistä tutkimuksista ei kuitenkaan rekisteröity prospektiivisesti eikä ensisijaista päätepistettä määritetty, minkä vuoksi tietojen eheys on kyseenalainen. Toinen ”positiivinen” RCT-tutkimus oli Postsurgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty (PILLAR) -tutkimus. Kuten Shafer kuvaili, tutkimustulokset ovat kuitenkin negatiivisia, jos noudatetaan alkuperäisiä tilastollisia menetelmiä, jotka julkaistiin ennen ilmoittautumista. Sen sijaan ja ilman selitystä tutkijat tekivät jälkikäteen yksipuolisen tilastollisen analyysin (ennalta määritellyn kaksipuolisen analyysin sijaan), jättivät huomiotta Bonferronin rangaistuksen useiden ensisijaisten päätetapahtumien osalta ja ”levittivät tyypin I virheen opioidien kulutuksen analyysiin … tehden tilastollisesti merkitsevän vähennyksen opioidien kulutuksessa mitättömäksi”.”, Näin ollen positiivinen näyttö hyödystä kalpenee suhteessa jäljelle jääneiden 11 RCT:n negatiivisiin tuloksiin.

Vertailtuna kapseloimattoman bupivakaiinin yhden injektion femoraalihermon salpaukseen, kirurgisesti infiltroidun LB:n tuloksena on suurempi prosenttiosuus potilaista, jotka pystyvät suorittamaan suoran jalan ylösnoston leikkauspäivänä, ja opioidien kulutus vähenee leikkausta seuraavana päivänä. Tämän arvo on kuitenkin kyseenalainen, kun otetaan huomioon, että LB antaa myös huonompaa analgesiaa ja johtaa siten huomattavasti suurempaan opioidien käyttöön leikkauspäivänä. Samanlainen infiltroidun LB:n aiheuttama huonompi analgesia on dokumentoitu polvi- ja olkapääleikkauksia koskevissa RCT-tutkimuksissa, joissa on käytetty sekä yksittäisiä injektioita että jatkuvia perifeeristen hermojen blokkeja.

Yksi poikkeus on RCT-tutkimus, jossa kaikille olkapään tekonivelleikkauksen saaneille koehenkilöille annettiin yksittäinen interskaleeniblokki, jossa käytettiin kapseloimatonta bupivakaiinia, ja sen jälkeen tehtiin joko LB:llä tehty kirurginen infiltraatio tai annosteltiin perineuraalinen interskaleenikanyylin katetri, johon oli tehty 100 tuntia kestävä 100 h:n pituinen infuusioneste infuusioneste, jossa käytettiin 100 h:n pituinen infuusioputki. Ensisijaiset päätetapahtumat, jotka koskivat kipupisteitä ja opioidien käyttöä ensimmäisten 24 tunnin aikana, olivat molemmat negatiivisia, samoin kuin myöhempien ajankohtien vertailut 48 tuntiin asti. Kyseessä oli ylivertaisuustutkimus, joten tilastollisesti merkitsevien erojen puuttumista analgesian ja opioidien käytön osalta ei pidä tulkita vastaavuudeksi, vaan tutkimus on yksinkertaisesti epäselvä. Kuitenkin kaksi kolmesta potilaan raportoimasta tulosmittarista – American Shoulder and Elbow Surgeonsin ja Pennin olkapääpisteet – paranivat niiden koehenkilöiden osalta, jotka saivat LB-infiltraatiota viimeisellä kirurgisella seurantakäynnillä. Valitettavasti tyypin 1 virheen riski on suuri, koska yli 50 vertailua ilmoitettiin ilman tilastollista korjausta. Jos tulevat tutkimukset kuitenkin osoittaisivat, että LB:n analgesia ja opioiditarpeet eivät ole ainakaan huonompia kuin perineuraalisen kapseloimattoman paikallispuudutteen infuusion, se voisi vähentää antoaikaa, katetriin liittyviä komplikaatioita ja mahdollisesti myös kustannuksia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että liposomaalisen bupivakaiinin kirurgisen infiltraation osalta RCT-tutkimukset tuottavat harvaa ja laadukasta todistusaineistoa, joka viittaa siihen, että on perusteltua siirtyä käyttämään kapseloimatonta paikallispuudutetta. Se vähäinen positiivinen näyttö, jota on olemassa, on parhaimmillaankin epäselvää.

Perifeeristen hermojen salpaukset

Joitakin lupaavia tuloksia sen sijaan liittyy LB:hen, kun sitä annetaan osana yhden injektion perifeerisen hermon salpausta. LB:n lisääminen tavanomaiseen bupivakaiiniin interskaleenisen plexus brachialis -blokissa alensi potilaiden pahimpia kipupisteitä suuren olkapääleikkauksen yhteydessä. Kyseisessä tutkimuksessa kaikki koehenkilöt saivat 5 ml bupivakaiini HCl:tä (0,25 %), ja heille annettiin satunnaisesti 10 ml joko kapseloimatonta bupivakaiinia tai LB:tä. Ensisijainen tutkimustulos oli pahin kipu ensimmäisellä leikkauksen jälkeisellä viikolla. Kaiken kaikkiaan liposomiryhmä paransi hieman ensisijaista lopputulosta (noin 1,5 pistettä numeerisella arviointiasteikolla) ja paransi analgesian kokonaishyötyarvoja. Muissa toissijaisissa tuloksissa, kuten päivittäisen pahimman kivun pistemäärissä, ei havaittu eroja, vaikka tutkimuksen teho ei riittänyt tällaisten erojen havaitsemiseen. Valitettavasti keskimääräisiä ja mediaanikipupisteitä ei sisällytetty tuloksiin, ja se, että hoitojen välillä ei ollut eroja ensimmäiseen opioidipyyntöön kuluneessa ajassa, opioidien kokonaiskulutuksessa ja unen kestossa, tekee tulosten tulkinnan haastavammaksi.

Kahdessa prospektiivisessa RCT-tutkimuksessa, joissa selvitettiin LB:n hyötyjä subkostaalisten transversus abdominis -tason blokkeja käytettäessä, raportoitiin vähentyneistä kipupistemääristä ja vähäisemmästä opioidien tarpeesta jopa 72 tunnin ajaksi robottiavusteisen kätilöavusteisen hysteriatektomian ja käsin suoritettavan laparoskooppisen luovutusnefektomia-ajon jälkeen, Valitettavasti molemmat kirjattiin vasta sen jälkeen, kun ilmoittautuminen oli saatu päätökseen, ja toisessa tutkimuksessa ei määritetty ensisijaista lopputulosmittaria ilman korjausta moninkertaisten päätetapahtumien vertailua varten. On epäselvää, miten bupivakaiini-HCl tarjoaisi huonompaa analgesiaa välittömästi leikkauksen jälkeen, kun otetaan huomioon, että se teoriassa antaa tiheämmän salpauksen verrattuna liposomaalisessa muodossaan olevan bupivakaiinin pitkäaikaiseen vapautumiseen. Itse asiassa valmistaja ja FDA tarkistivat pakkausmerkintää salliakseen erityisesti LB:n ja bupivakaiini HCL:n sekoittamisen tehon lisäämiseksi.

LB:stä voi olla hyötyä muissa anatomisissa paikoissa, joita FDA ei ole vielä hyväksynyt. Esimerkiksi femoraalihermon salpauksessa käytettynä LB osoitti analgeettisia vaikutuksia jopa 72 tunnin ajan. Tulevassa tutkimuksessa olisi verrattava LB:n käyttöä bupivakaiini-HCl:n käyttöön. Eräässä toisessa tutkimuksessa tutkittiin LB:n käyttöä epiduraalipuudutuksessa terveillä vapaaehtoisilla. Tulokset olivat lupaavia, sillä LB:n käyttö nykyisellä suurimmalla hyväksytyllä 266 mg:n annoksella johti pidempään sensorisen salpauksen kestoon ja lyhyempään motorisen salpauksen kestoon verrattuna kapseloimattomaan bupivakaiiniin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että käytettävissä oleva näyttö liposomaalisesta bupivakaiinista perifeerisissä ja epiduraalisissa hermoblokeissa vaikuttaa lupaavalta; sen vuoksi tarvitaan kipeästi tulevia laajamittaisia, korkealaatuisia RCT-tutkimuksia (ja FDA:n lisähyväksyntää), jotta voidaan määritellä lopullisesti LB:n käyttämisen suhteelliset riskit ja hyödyt osana yksittäistä injektiohermoblokkia.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. Epiduraalinen annostelu liposomiin yhdistettyä bupivakaiinia leikkauksen jälkeisen kivun hoitoon: ensimmäinen tutkimus. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A phase 3, randomized, placebo-controlled trial of DepoFoam® bupivacaine (extended-release bupivacaine local analgesic) in bunionectomy. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Bupivakaiinin pitkävaikutteinen liposomi-injektio pitkittyneeseen postoperatiiviseen analgesiaan hemorrhoidektomiapotilailla: monikeskuksinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposome bupivacaine femoral nerve block for postsurgical analgesia after total knee arthroplasty. Anesthesiology 2016;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Liposomaalinen bupivakaiini yhden injektion perifeerisen hermon salpauksena: annos-vastetutkimus. Anesth Analg 2013;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivakaiini versus liposomaalinen bupivakaiini postoperatiivisessa kivunhallinnassa augmentatiivisen mammaplastian jälkeen: prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. Liposomibupivakaiinin, bupivakaiinin uudenlaisen formulaation tehokkuusprofiili leikkauksen jälkeiseen analgesiaan. J Pain Res 2012;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. DepoFoam-bupivakaiinin teho ja turvallisuus potilailla, joille tehdään molemminpuolinen, kosmeettinen, submuskulaarinen augmentatiivinen mammaplastia: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu aktiivikontrollitutkimus. Aesthet Surg J 2012;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, aktiivikontrolloitu tutkimus hemorrhoidektomian jälkeisestä kivunhoidosta liposomibupivakaiinilla, uudella paikallisanalgeettisella formulaatiolla. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. Depobupivakaiinin kerta-annos intraoperatiivisesti johtaa pitkittyneeseen havaittavaan plasman bupivakaiiniin ja analgesiaan potilailla, joille tehdään nivustyräleikkaus. Esitetty New Yorkin osavaltion anestesiologiyhdistyksen vuotuisessa anestesiologian jatkokokouksessa; joulukuu 2008; New York, NY. Abstrakti p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgesia depobupivakaiinin kerta-annostelun jälkeen intraoperatiivisesti potilailla, joille tehdään nivustyräleikkaus: alustavat annosmittaustutkimukset (abstrakti s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. A randomized controlled trial for pain control in laparoscopic urologic surgery: 0,25 % bupivakaiini vs. pitkävaikutteinen liposomaalinen bupivakaiini. J Endourol 2015;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Liposomaalinen bupivakaiini-infiltraatio polven tekonivelleikkauksessa: merkittäviä analgeettisia hyötyjä vai pelkkää rasvaa? Anesthesiology 2018;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Ruhnke CJ, Eten K. Parannetaan polven totaalisen tekonivelleikkauksen perioperatiivista kivunhoitoa käyttämällä periartikulaarista injektiota bupivakaiinin liposomaalisella suspensiolla. Arthroplast Today 2016;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. Paikallinen infiltraatioanalgesia liposomaalisella bupivakaiinilla parantaa kipupisteitä ja vähentää opioidien käyttöä polven totaalitekonivelleikkauksen jälkeen: satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tulokset. J Arthroplasty 2018;33:90-96.
16. Shafer SL. Kirje toimittajalle aiheesta ”paikallinen infiltraatioanalgesia liposomaalisella bupivakaiinilla parantaa kipupisteitä ja vähentää opioidien käyttöä polven totaalisen tekonivelleikkauksen jälkeen: satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tulokset”. J Arthroplasty 2018;33:2694. Saatavilla osoitteessa: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. Exparelin (liposomaalisen bupivakaiinin) käyttö postoperatiivisen kivun hallintaan yksipuolisilla polven totaaliproteesipotilailla. J Arthroplasty 2015;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposomaalinen bupivakaiini versus femoraalihermoblokki kivunhallintaan eturistisiteen rekonstruktion jälkeen: prospektiivinen satunnaistettu tutkimus. Arthroscopy 2016;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposomaalinen bupivakaiini versus interskaleenihermoblokki kivunhallintaan olkapään tekonivelleikkauksen jälkeen: prospektiivinen satunnaistettu tutkimus. J Shoulder Elbow Surg 2016;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomized controlled trial of interscalene block compared with injectable liposomal bupivacaine in shoulder arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
21. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposomaalinen bupivakaiini versus indwelling interscalene nerve block for postoperative pain control in shoulder arthroplasty: a prospective randomized controlled trial. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1175-1181.
22. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. A three-arm randomized clinical trial comparing continuous femoral plus single-injection sciatic peripheral nerv blocks versus periarticular injection with ropivacaine or liposomal bupivacaine for patients undergoing total knee arthroplasty. Anesthesiology 2017;126:1139-1150.
23. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. A prospective randomized controlled trial to identify the optimal postoperative pain management in shoulder arthroplasty: liposomal bupivacaine versus continuous interscalene catheter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
24. Corman S, Shah N, Dagenais S. Medication, equipment, and supply costs for common interventions providing extended post-surgical analgesia following total knee arthroplasty in US hospitals. J Med Econ 2018;21:11-18.
25. Ilfeld BM. Jatkuvat perifeeriset hermopuudutukset: julkaistun näytön päivitys ja vertailu uusiin, vaihtoehtoisiin analgeettisiin menetelmiin. Anesth Analg 2017;124:308-335.
26. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI, et al. Ultraääniohjattu subcostal transversus abdominis plane (tap) infiltraatio liposomaalisella bupivakaiinilla potilailla, joille tehdään robottiavusteinen hysterektomia: prospektiivinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Gynecol Oncol 2015;138:609-613.
27. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Ultrasound-guided subcostal transversus abdominis plane blocks with liposomal bupivacaine vs. non-liposomal bupivacaine for postoperative pain control after laparoscopic
    hand-assisted donor nephrectomy: a prospective randomised observer-blinded study. Anaesthesia 2016;71:930-937.
28. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Addition of liposome bupivacaine to bupivacaine hcl versus bupivacaine hcl alone for interscalene brachial plexus block in patients having major shoulder surgery. Reg Anesth Pain Med 2017;42:334-341.
29. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. Liposomibupivakaiinin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka annettuna epiduraalisena kerta-injektiona terveille vapaaehtoisille. Reg Anesth Pain Med 2012;37:616-622.

Tunnisteet: liposomaalinen bupivakaiini

.