Matsoukas aloitti uransa muotoilemalla voimakkaita bränditarinoita viihteen suurimpien nimien kanssa. Hän on aiemmin ohjannut projekteja Jay Z:lle, Lady Gagalle, Snoop Doggille, Solangelle, Pharrellille ja Rihannalle, jolle hän ohjasi MTV:n parhaan videon palkinnon voittaneen ”We Found Love” -kappaleen visuaalit. Melina oli ensimmäinen naispuolinen soolo-ohjaaja, joka sai MTV:n palkinnon parhaan videon kategoriassa, ja myöhemmin hän voitti myös Grammyn parhaasta pitkästä videosta ”We Found Love” -videosta.”
Matsoukas on ollut usein myös Beyoncén luova aivoriihi jo vuodesta 2011, jolloin häntä pyydettiin mukaan laulajan albumin 4 luovaksi johtajaksi. Melina palasi visuaalisen arkkitehdin roolinsa uudelleen vuonna 2016 ilmestyneelle pop-ikoni-yllätysalbumille Lemonade ohjaamalla mullistavan musiikkivideon muotoon muotoutuneeseen ”Formation”. Hurrikaani Katrinan jälkimainingeista inspiroituneen videon taustalla oleva teema mustien toimijuudesta ja traumaattisen historian jälkeinen toivon sanoma johtivat siihen, että Melina voitti ensimmäisenä ohjaajana musiikin Grand Prix -palkinnon Cannes Lionsissa. Lisäksi se voitti kuusi MTV VMA -palkintoa, muun muassa vuoden videon, sekä parhaan musiikkivideon palkinnon vuoden 2017 Grammy-gaalassa. Videosta tuli voimakas kokoava viesti mustille ihmisille heidän kohdatessaan jakautuneen maan myllerryksessä.
Hänen tunnistettava visuaalinen vesileima ja synnynnäinen ymmärrys monimuotoisesta tarinankerronnasta on tuonut hänet ohjaajan tuoliin suurten kaupallisten asiakkaiden, kuten Adidaksen, Stella McCartneyn, Coca-Colan ja Niken, globaaleihin kampanjoihin. Vuonna 2018 Nike valitsi hänet johtavan mainostoimiston Wieden + Kennedyn kanssa ideoimaan ja ohjaamaan erittäin menestyksekkään Equality-kampanjan, joka lanseerattiin samaan aikaan Black History Monthin kanssa ja jonka pääosassa oli Lebron James. Mainos voitti grafiittikynän vuoden 2017 D&AD Awardsissa ja pronssisen Film Craft Lionin vuoden 2017 Cannes Lions International Festival of Creativityssä. Televisiotyönsä lisäksi Matsoukasin palkitut musiikkivideot ja brändikampanjat auttoivat häntä pääsemään Ad Agen arvostetun ”Creativity 50” -listalle vuonna 2016. Listalla palkitaan edistyksellisimpiä kulttuurinmuuttajia useilta eri aloilta.
Lisäksi hänen pitkäkestoisen tarinankerronnan tutkimuksensa ovat tuottaneet kriitikoiden ylistämiä tuloksia. Issa Raen HBO:n läpimurtosarjan Insecure vastaava tuottaja ja ohjaaja, Matsoukas teki ensimmäisen yrityksensä käsikirjoitetun television parissa. Sarjaa on ylistetty laajalti sen kulttuurisesta merkityksellisyydestä ja kyvystä kerätä valtavirran vetovoimaa samalla kun se antaa autenttisen, positiivisen ja kaiken kattavan äänen värillisten naisten tarinoille.
Insecure-sarjan ohjaustehtävien välissä Matsoukas osallistui myös Netflixin Aziz Ansarin tähdittämään Master of None -sarjaan. Ohjaaja toi vivahteikkaan näkökulmansa useisiin toisen kauden jaksoihin, mukaan lukien Lena Waithen kirjoittamaan Emmy-palkittuun ”Thanksgiving”-osaan. Melinan terävä silmä ja lahjakkuus normalisoida perinteisesti ”toisten” kertomuksia yhdistyivät Lenan koskettavan mutta humoristisen kirjoituksen kanssa luodakseen herkän, hillityn kuvauksen mustasta queernessistä ja LGBTQIA-suhteista.
Vuonna 2019 hänen näytelmäelokuvadebyyttinsä Queen & Slim, jonka käsikirjoittajana on toiminut Lena Waithe, sai ensi-iltansa kiitospäiväviikonloppuna, ja se toi Melinalle DGA-ehdokkuuden ensikertalaiselle pitkälle menevälle elokuvalle. Samana vuonna hän sai American Film Instituten 29. Franklin J. Schaffner Alumni -mitalin, koska hän valmistui konservatoriosta elokuvataiteen maisteriksi.
Matsoukas kehittää parhaillaan uusia elokuva- ja televisioprojekteja, ja ilmoitti hiljattain, että hänellä on first look -sopimus FX:n kanssa.