Pcos-oireyhtymän esiintyvyys väestössä ja perheissä vaihtelee käytettyjen diagnostisten kriteerien mukaan. Kutakin artikkelia on tulkittava kyseisissä puitteissa (eli käytetyn määritelmän rajoitukset huomioon ottaen), eikä yhteen kriteeristöön perustuvia löydöksiä voida a priori siirtää muihin kriteereihin perustuvaan perhejoukkoon tai muiden kriteerien perusteella määriteltyyn väestöön. Useimmat oireyhtymän diagnosoinnissa käytetyistä kriteereistä ovat jatkuvia piirteitä, kuten hirsutismin laajuus, verenkierron androgeenitasot, kuukautisten epäsäännöllisyyden laajuus ja jopa munasarjojen morfologia. Jotkin määritelmät perustuvat vertailuun ”normaaliin” väestöön, mutta aivan kuten PCOS:lle on monia määritelmiä, myös vertailunaisista käytetään monia normaalin määritelmiä. Joissakin kriteereissä on mielivaltaisempi raja-arvo epänormaalin tilan määrittämiseksi. Mikä on esimerkiksi polykystisten munasarjojen edellytyksenä oleva kapselin alaisten pienten follikkelien absoluuttinen määrä? Tätä pidetään nimellisenä ominaisuutena, mutta todennäköisesti se edustaa jatkuvaa ominaisuutta. Mikä absoluuttinen arvo Ferriman-Galwayn hirsutismiarviossa katsotaan hirsutismiksi – onko se pistemäärä 6 vai 8 vai 10? Jopa kuukautisten epäsäännöllisyys, jota pidämme oireyhtymän (tai ainakin sen taustalla olevien aineenvaihdunnallisten seurausten) ehdottomana edellytyksenä, on saman tarkastelun kohteena. Eikö nainen, jolla on kahdeksan kuukautista vuodessa, ole ehdokas PCOS-diagnoosin saajaksi? Entä sellainen, jolla on 36 kuukautiskiertoa?

Määritelmän puitteissa näitä geneettis-epidemiologisia tutkimuksia on tulkittava. Paras näyttö yhden PCOS:n usein käytetyn kriteerin väestöjakaumasta on polykystiset munasarjat. Polykystiset munasarjat määritellään ultraäänitutkimuksessa Adamsin ja kumppaneiden usein siteerattujen kriteerien2 mukaisesti, joihin kuuluu kahdeksan tai useampia perifeerisiä follikulaarisia kystia, joiden koko on enintään 10 millimetriä ja joiden keskellä on lisääntynyt munasarjojen strooma. Kun Polson ja kollegat3 tutkivat suurta vapaaehtoisjoukkoa Englannin väestöstä, he havaitsivat, että 22 prosentilla 257 naisesta oli ultraäänitutkimuksen perusteella polykystiset munasarjat; kolmanneksella näistä naisista oli kuitenkin säännölliset kuukautiskierrot. Uuden-Seelannin väestössä todettiin samanlainen polykystisten munasarjojen morfologian esiintyvyys ultraäänitutkimuksessa.4 Muissa tutkimuksissa on vahvistettu, että noin 25 prosentilla normaaleista, kiertokiertoa noudattavista naisista on ultraäänitutkimuksen perusteella polykystiset munasarjat.5 Kun osajoukko naisista, joilla oli polykystiset munasarjat, arvioitiin endokrinologisesti, alle puolella heistä testosteronipitoisuus oli poikkeuksellisen koholla.6 Kun endokriinisen oireyhtymän diagnoosikriteerejä kuitenkin laajennettiin siten, että niihin sisällytettiin oireet (epäsäännölliset kuukautiset ja/tai hirsutismi) tai biokemiallinen poikkeavuus (kohonnut testosteroni- ja/tai LH-taso), lopulta 92 prosentilla näistä naisista, joilla oli polykystiset munasarjat, oli jokin muu poikkeavuus. On tietysti houkuttelevaa pohtia, kuinka suurella osalla naisista, joiden munasarjat olivat ultraäänitutkimuksessa normaalit, olisi myös jokin näistä poikkeavuuksista. Polykystiset munasarjat eivät välttämättä osoita endokriinisen oireyhtymän esiintymistä.

Kuukautishäiriöiden esiintyvyys lisääntymisikäisillä yhdysvaltalaisilla naisilla oli kansallisen terveystapatutkimuksen (National Health Interview Survey) tietojen mukaan 53 kuukautishäiriötä tuhatta naista kohden.7 Tämä oli yleisin raportoitu gynekologinen sairaus, ja sen osuus oli yli 50 % kaikista gynekologisista vaivoista. Näihin tietoihin sisältyi enintään 50-vuotiaita naisia (joista monet saattavat olla vaihdevuosi-iässä tai joiden kuukautishäiriöt ovat lieventyneet iän myötä), ja niihin ei sisältynyt alle 18-vuotiaita naisia (PCOS:n uskotaan aiheuttavan kuukautishäiriöitä perimenarkkisen iän aikana), joten siinä saatetaan yleensä aliarvioida kuukautishäiriöiden esiintyvyyttä lisääntymisikäisten naisten keskuudessa. Kokemuksemme mukaan jopa 80 prosentilla naisista, jotka rekrytoidaan oligomenorrean (6 tai vähemmän kuukautisia vuodessa) perusteella, on PCOS. Normaalien testosteroniarvojen vaihteluväliä naisväestössä on vaikeampi määrittää; se riippuu hyvin paljon käytetystä määritystyypistä sekä normaalien kontrollien lähteestä.

Siten näiden erilaisten tietojen perusteella on vaikea ennustaa, kuinka suurella osalla naisväestöstä voi olla PCOS:n täysimittainen hormonaalinen oireyhtymä. Kuukautishäiriöiden esiintyvyyttä koskevien tietojen ja munasarjojen morfologiaa koskevien tietojen perusteella ekstrapoloimalla olemme arvioineet, että 5-10 prosenttia naisväestöstä voi olla sairastunut tähän oireyhtymään.

Etniset tutkimukset

Vaikka meiltä puuttuu väestöpohjainen tieto, jonka avulla voisimme määritellä monien PCOS:n kriteerien esiintyvyyden, on useita tapausesimerkkejä tai -kirjoituksia tai sarjoja, jotka viittaavat PCOS:n olemassaoloon useimmissa suurimmissa etnisissä väestöryhmissä, vaikkakin ilmiötyyppi vaihtelee etnisen alkuperän mukaan. Aono ja työtoverit8 tunnistivat 11 japanilaisen naisen ryhmän, joilla oli laparoskopiassa tai laparotomiassa todetut polykystiset munasarjat ja joiden keskimääräinen testosteronitaso ja LH/FSH-suhde olivat merkittävästi koholla verrattuna etnisiin kontrolleihin. Potilailla, joilla oli polykystiset munasarjat, oli liioiteltu LH:n eritysvaste sekä gonadotropiinia vapauttavan hormonin infuusioon että konjugoidun estrogeenin infuusioon samassa määrin kuin aiemmin oli raportoitu yhdysvaltalaisista ja eurooppalaisista ryhmistä peräisin olevilla PCOS-potilailla.

Carmina ja työtoverit9 tutkivat 75:tä potilasta, joilla oli krooninen anovulaatio, ja jotka koostuivat 75:stä potilaasta, joilla oli krooninen anovulaatio. 25:stä oli japanilaisia, 25:stä italialaisia ja 25:stä espanjalaista amerikkalaisia, ja heitä verrattiin tiettyyn etniseen ryhmään. Osallistujia luonnehdittiin anamneesin, fyysisen tutkimuksen, munasarjojen ultraäänitutkimuksen, gonadotropiinien ja sukupuolisteroidien pitoisuuksien sekä insuliiniherkkyyden perusteella. Japanilaiset naiset olivat vähemmän lihavia eivätkä olleet karvattomia verrattuna muihin etnisiin ryhmiin. Kaikissa ryhmissä testosteroni- ja LH-tasot olivat samanlaiset ja polykystisten munasarjojen esiintyvyys ultraäänitutkimuksessa oli samanlainen. Lisämunuaisen androgeenit olivat koholla vertailukelpoisilla potilasmäärillä ja samassa määrin. Insuliiniresistenssi, mitattuna insuliinin sietokokeen dissosiaatiovakiolla, oli merkitsevästi koholla mutta samanlainen kaikissa ryhmissä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että etnisellä alkuperällä voi olla merkittävä rooli oireyhtymän fenotyypissä.

Perhetutkimukset

PCOS-naisten perheitä koskevissa aiemmissa tutkimuksissa on todettu, että sairastuneiden sukulaisten esiintyvyys on suuri. Lähes kaikissa tutkimuksissa on ehdotettu dominoivaa periytymistapaa. Lähtökohtaisesti tämä viittaisi yksinkertaiseen perinnölliseen sairauteen, joka on helposti yhdistettävissä kytkentäanalyysiin, kun otetaan huomioon mendeliaaninen periytymismuoto. Näissä tutkimuksissa on kuitenkin käytetty erilaisia kriteerejä oireyhtymää sairastavien koehenkilöiden tunnistamiseksi ja myös muiden perheenjäsenten kuvaaminen on ollut puutteellista tai pinnallista. Yksikään tutkimus ei myöskään ole ollut vapaa edellä mainitusta harhasta, joka pyrkii tutkimaan perheitä, joissa on useita sairastuneita naisia. Monet tutkimukset kärsivät myös informaatiovääristymästä, kun ne pyrkivät määrittämään lisääntymisominaisuuksia henkilöiltä, jotka eivät ole lisääntymisikäisiä. Miten esimerkiksi PCOS:ää sairastavan koehenkilön postmenopausaaliselle (tai kirurgisesti kastroidulle) äidille määritetään sairastuneen asema sen perusteella, miten hän muistaa kuukautishistoriansa tai hyperandrogeenisen tilansa? Miten toimitaan siskon kanssa, joka on premenarkaalinen? Ja tietysti kaikki nämä tutkimukset herättävät kysymyksen miesten fenotyypistä, jos sellaista edes on olemassa. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto ehdotetuista periytymistavoista. Taulukossa 2 esitetään sairastuneiden sisarusten ja äitien prosenttiosuudet. Ehdotettu miesten fenotyyppi on esitetty taulukossa 3.

TAULUKKO 1. Yhteenveto PCOS:n perhetutkimusten probandian diagnostisista kriteereistä ja ehdotettu periytymistapa

PCOS, polykystisten munasarjojen syndrooma; CAH, synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu; SHBG, sukupuolihormonia sitova globuliini.

TAULUKKO 2. Yhteenveto ominaisuudesta kärsivistä naissukulaisista PCOS-potilaiden perheissä

PCOS, polykystisten munasarjojen oireyhtymä.

TAULUKKO 3. Ehdotetut miesfenotyypit PCOS:n perhetutkimuksissa

PCOS, polykystisten munasarjojen oireyhtymä.

Cooper ja Clayton,10 ensimmäisessä laajemmassa perinnöllisen PCOS:n tutkimuksessa pyrkivät tunnistamaan ja luonnehtimaan muita sairastuneiden valkoihoisten naisten perheenjäseniä. Kaikilla sairastuneilla potilailla todettiin olevan ”Stein-Leventhalin oireyhtymä”, johon liittyi sekä kliinisiä että biokemiallisia poikkeavuuksia, vaikka tarkkaa ilmenemismuotoa ei tunnistettu. Kaikilla koehenkilöillä oli kuitenkin munasarjat, jotka oli diagnosoitu polykystisiksi joko kiilaresektion tai kuldoskopian perusteella. Vain tunnistettujen koehenkilöiden ensimmäisen asteen naissukulaisia tutkittiin, ja heitä verrattiin kontrolliryhmään. PCOS-potilaiden äideillä ja sisaruksilla oli yleisemmin oligomenorrea kuin kontrolliryhmillä. Vaikka miespuolisia sukulaisia ei erityisesti tutkittu, kyselylomakkeesta kävi ilmi, että miespuolisilla sukulaisilla todettiin olevan lisääntynyttä ”pilossisuutta”. Tämä oli yksi ensimmäisistä julkaistuista johtopäätöksistä siitä, että myös miehet voivat sairastua. Ehdotettu periytymismekanismi oli autosomaalinen dominantti ja alentunut penetranssi.

Givens ja kumppanit Tennesseen yliopistosta Memphisissä11,12,13 ovat raportoineet useista sukulinjoista, joissa esiintyi sairastuneita jäseniä useissa sukupolvissa. Etnistä alkuperää ei ole erikseen ilmoitettu kunkin suvun osalta, mutta suurin tutkittu sukutaulu tunnistettiin ”mustan” naisen perusteella. Diagnostiset kriteerit olivat hirsutismi ja oligomenorrea sekä suurentuneet munasarjat. Joitakin sukutaulun jäseniä tutkittiin huomattavan yksityiskohtaisesti. Kontrolleja ei käytetty kuten muissa tutkimuksissa. Nämä tutkimukset olivat ensimmäiset, jotka paljastivat joitakin oireyhtymään mahdollisesti liittyviä vakavia metabolisia seurauksia (esim. diabetes mellitus, insuliiniresistenssi, lipidipoikkeavuudet, verenpainetauti ja valtimonkovettumatauti). Näiden sukutaimien tutkiminen korosti myös PCOS:n fenotyypin vaihtelevuutta jopa saman suvun sisällä.

Joitakin miehiä tutkittiin myös ensimmäistä kertaa tarkemmin. Yhdessä suvussa oli useita miehiä, joilla oli oligospermiaa, ja yhdellä oli Klinefelterin oireyhtymä (47,XXY).14 Joillakin miehillä havaittiin kohonneita LH-tasoja. Tutkijat päättelivät, että joillakin miespuolisten sukujen jäsenillä on epänormaali gonadotropiinien eritys ja kivesten toiminta.

Kun tutkijat luokittelivat naispuolisten sukujen jäseniä hirsutismin ja oligomenorrean perusteella, he havaitsivat, että suuri prosenttiosuus naisista sairastui sekä äidistä että isästä periytyviin tauteihin, vaikkakin isästä periytyvä periytyminen vaikutti voimakkaammalta. Tämä viittaisi X-sidonnaiseen dominoivaan periytymiseen, vaikka myöhemmissä julkaisuissa korostettiin todennäköistä dominoivaa periytymistapaa.

Ferriman ja Purdie15 raportoivat suuremmasta ryhmästä, johon kuului 700 hirsutoitunutta potilasta, joilla oli tai ei ollut oligomenorrheaa. Kyseinen ryhmä luokiteltiin hirsutismin ja suurentuneiden munasarjojen perusteella (jotka dokumentoitiin vanhentuneella ilmakontrastitekniikalla, jota kutsutaan gynekografiaksi). Hirsutismin, oligomenorrean ja hedelmättömyyden esiintyvyys oli huomattavasti suurempi hirsutismin, oligomenorrean ja hedelmättömyyden ensimmäisen asteen sukulaisten keskuudessa kuin muiden kuin hirsutismin tai vertailunaisten keskuudessa. Tässä tutkimuksessa havaittiin kyselylomakkeen perusteella myös kaljuuntumisen lisääntynyt esiintyvyys hirsuteettisten naispotilaiden alaryhmän miespuolisilla sukulaisilla. Potilaita ja heidän perheenjäseniään ei luonnehdittu järjestelmällisesti kliinisesti tai endokrinologisesti. Kirjoittajat päättelivät, että periytymistapa oli ”modifioitu dominoiva(t) periytymismuoto(t).”

Uudemmissa eurooppalaisissa tutkimuksissa on keskitytty ultraäänellä tunnistettuihin polykystisiin munasarjoihin PCOS:n luonnehtimiseksi. Hague ja kollegat16 käyttivät korkean resoluution ultraäänitutkimusta polykystisten munasarjojen tunnistamiseen naisilla, jotka saapuivat lisääntymisendokrinologian klinikalle valittaen kuukautishäiriöitä, hyperandrogeenisia ilmiöitä, lihavuutta ja hedelmättömyyttä. Naisten ensimmäisen asteen sukulaisille tehtiin sitten munasarjojen ultraäänitutkimus. Miehiä ei tutkittu, eikä etnistä alkuperää ilmoitettu. Munasarjojen ultraäänitutkimusta pidettiin herkempänä diagnostisena merkkiaineena kuin oireita tai biokemiallisia merkkiaineita. Segregaatiosuhteet olivat suuremmat kuin autosomaalisesti dominoivassa mendelin periytymisessä odotetaan.

Lunde ja työtoverit17 tutkivat 132 norjalaisen naisen ryhmää, jotka oli tunnistettu munasarjojen kiilaresektion perusteella, verrattuna kontrolliryhmään. Kriteereihin, joiden perusteella heidät voitiin sisällyttää koehenkilöiksi, kuuluivat ”monikystiset munasarjat” ja kaksi tai useampi seuraavista oireista: kuukautisten epäsäännöllisyys, hirsutismi, hedelmättömyys ja liikalihavuus. Tulokset olivat yhdenmukaisia Ferrimanin ja Purdien aikaisemman tutkimuksen kanssa. PCOS-potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisilla naisilla oli merkitsevästi enemmän polykystisiin munasarjoihin liittyviä oireita (hirsutismi, kuukautisten epäsäännöllisyys ja hedelmättömyys) kuin kontrolleilla; PCOS-potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisilla miehillä oli todennäköisemmin varhaista kaljuuntumista tai liiallista karvoitusta kuin kontrolleilla. Selvää periytymistapaa ei saatu selville, vaikka kirjoittajat katsoivat, että löydökset sopivat autosomaaliseen dominoivaan periytymistapaan suuressa osassa perheitä.

Careyn ja kollegoiden raportti6 , jossa sairastuneet koehenkilöt ja perheenjäsenet luonnehdittiin kattavammin, viittaa siihen, että polykystisten munasarjojen syynä on yksittäinen geeni, jonka periytyminen on autosomaalista dominoivaa. Koehenkilöt tunnistettiin munasarjojen morfologian perusteella ultraäänitutkimuksessa edellä tarkasteltujen kriteerien mukaisesti. Koehenkilöille ja perheenjäsenille, myös joillekin miehille, tehtiin laajempi arviointi, johon kuului anamneesi, fyysisten tunnuslukujen ja hirsutismin mittaus, seerumin androgeenien ja muiden steroidien, kuten 17-OH-progesteronin, gonadotropiinien ja prolaktiinin, mittaus, insuliiniresistenssin arviointi oraalisella glukoosinsietokokeella liikalihavilla potilailla ja polykystisten munasarjojen visualisointi ultraäänitutkimuksella naisilla. Neljätoista perhettä tunnistettiin, vaikka tietoja oli saatavilla vain 10 perheestä (eri etnisyyksiä) klassisen segregaatioanalyysin suorittamiseksi. Ensimmäisen asteen sukulaisten sairastuneisuus määritettiin polykystisiin munasarjoihin viittaavan ultraäänitutkimuksen perusteella ja joissakin tapauksissa laajemmassa suvussa PCOS:iin viittaavan positiivisen anamneesin perusteella. Ensimmäisen asteen naissukulaisilla todettiin olevan 51 prosentin todennäköisyys sairastua. Ennenaikaisen kaljuuntumisen todettiin olevan tarkka fenotyyppi miespuolisille kantajille. Jos miesten kaljuuntuminen hyväksytään miesten fenotyypiksi, segregaatio vastaa autosomaalista dominoivaa periytymistä.

Jatkamalla tätä rohkaisevaa suuntausta kohti PCOS-koehenkilöiden perheiden intensiivisempää fenotyypin määritystä Norman ja kumppanit18 raportoivat, että polykystiset munasarjat ja miesten kaljuuntuminen ovat yleisiä ensimmäisen asteen nais- ja miespuolisilla sukulaisilla. Tämä ryhmä raportoi myös, että monilla perheenjäsenillä oli hyperinsulinemia ja hypertriglyseridemia verrattuna kontrolliryhmiin. Tämä saattoi itse asiassa liittyä siihen, että yksi PCOS:n diagnostisista kriteereistä koehenkilöillä oli sukupuolihormoneja sitovan globuliinin alentunut taso. Sukupuolihormoneja sitovan globuliinin uskotaan olevan käänteisesti säädeltävissä verenkierron insuliinitasojen mukaan19 , joten tämä tekijä on saattanut valikoitua hyperinsulinemiaan perheissä. Lisäksi tässä tutkimuksessa tarkasteltiin vain pientä määrää perheitä (viisi).

Kaksostutkimukset

Viime aikoihin asti PCOS:ää koskevia kaksostutkimuksia oli suhteellisen vähän. Tapausselostuksissa on tunnistettu sairastuneita naispuolisia kaksossarjoja.20,21 Jahanfarin ja kollegoiden22 Australiasta tekemässä laajemmassa kaksostutkimuksessa raportoitiin kaksosista, sekä mono- että dizygoottisista kaksosista, joita tutkittiin ultraäänitutkimuksella sekä kliinisillä ja biokemiallisilla parametreilla. Kaksosten ja kontrolliryhmien etnistä alkuperää ei käsitelty. Lähtöpopulaatiosta, johon kuului 500 nais- ja naiskaksosta, joihin otettiin yhteyttä, analysoitiin lopulta vain 34 paria. Myös polykystisten munasarjojen esiintyvyys ultraäänitutkimuksessa oli epätavallisen suuri, sillä 50 prosentilla tutkimuspopulaatiosta oli polykystisiä munasarjoja. Tässä tutkimuksessa todettiin, että kaksosten välillä oli paljon epäsuhtaa polykystisten munasarjojen osalta ultraäänitutkimuksessa. Tutkimuksessa ehdotettiin, että PCOS:llä voi olla monimutkaisempi periytymismalli kuin autosomaalinen dominantti, ehkä X-sidonnainen tai polygeeninen. Siinä esitettiin myös, että ympäristötekijöillä voi olla merkittävä rooli. Myös paastoinsuliinipitoisuudella näytti olevan merkittävä geneettinen komponentti, mikä tukee entisestään insuliiniresistenssiä mahdollisena familiaalisena ominaisuutena.

Yhteenveto

Epävarmat fenotyyppiset kriteerit vaikeuttavat sairastuneen aseman määrittämistä, ja eri kirjoittajat ovat käyttäneet erilaisia kriteerejä. Monet tutkimukset tukeutuvat pääasiassa historiallisiin kriteereihin. PCOS on edelleen poissulkudiagnoosi, ja monissa tutkimuksissa ei ole onnistuttu systemaattisesti sulkemaan pois mahdollisia fenokopioita. Vain harvoissa tutkimuksissa on täysin luonnehdittu endokrinologisia ja metabolisia seurauksia useissa sukutauluissa. Miesten fenotyyppi on edelleen epävarma ja puutteellisesti tutkittu, vaikka yhteinen tekijä näyttääkin olevan jokin androgeenimetabolian häiriö. Näistä puutteista huolimatta suvullisia aggregaatteja koskevat tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet, että periytymistapa näyttää olevan dominoiva. Tämä seikka sinänsä sulkee pois monet muut harvinaiset hyperandrogenismin etiologiat, kuten steroidogeenisten entsyymien puutokset, jotka ovat autosomaalisesti resessiivisiä.