Osavaltioiden uudelleenjärjestelyn jälkeen Shri Desai liittyi unionin kabinettiin kauppa- ja teollisuusministerinä 14. marraskuuta 1956. Myöhemmin hän otti valtiovarainministeriön salkun 22. maaliskuuta 1958.
Shri Desai toteutti käytännössä sen, mitä hän oli julistanut taloussuunnittelun ja verohallinnon alalla. Puolustuksen ja kehityksen tarpeisiin vastaamiseksi hän keräsi suuria tuloja, vähensi tuhlailevia menoja ja edisti säästäväisyyttä hallituksen hallintomenoissa. Hän piti alijäämärahoituksen hyvin pienenä valvomalla rahoituskuria. Hän rajoitti etuoikeutetun yhteiskuntaryhmän tuhlailevaa elämää.
Vuonna 1963 hän erosi unionin kabinetista Kamraj-suunnitelman mukaisesti. Shri Lal Bahadur Shastri, joka seurasi Pt. Nehrua pääministerinä, pyrki hänet hallintouudistuskomission puheenjohtajaksi hallintojärjestelmän uudelleenjärjestelyä varten. Hänen pitkä ja monipuolinen kokemuksensa julkisesta elämästä auttoi häntä tehtävässään.
Vuonna 1967 Shri Desai liittyi Smt. Indira Gandhin kabinettiin varapääministeriksi ja valtiovarainministeriksi. Heinäkuussa 1969 Smt. Gandhi otti häneltä pois valtiovarainministeriön salkun. Vaikka Shri Desai myönsi, että pääministerillä on etuoikeus vaihtaa kollegoiden salkkuja, hän koki, että hänen itsekunnioitustaan oli loukattu, koska Smt. Gandhi ei ollut osoittanut edes tavanomaista kohteliaisuutta ja kuullut häntä. Siksi hän katsoi, ettei hänellä ollut muuta vaihtoehtoa kuin erota Intian varapääministerin tehtävästä.
Kun kongressipuolue hajosi vuonna 1969, Shri Desai pysyi järjestökongressissa. Hän jatkoi johtavassa roolissa oppositiossa. Hänet valittiin uudelleen parlamenttiin vuonna 1971. Vuonna 1975 hän aloitti määrittelemättömän paaston kysymyksen vuoksi vaalien järjestämisestä hajotettuun Gujaratin edustajainhuoneeseen. Hänen paastonsa seurauksena vaalit järjestettiin kesäkuussa 1975. Neljän oppositiopuolueen ja sen tukemien riippumattomien puolueiden muodostama Janata-rintama sai uudessa parlamentissa ehdottoman enemmistön. Allahabadin korkeimman oikeuden julistettua Smt. Gandhin valinnan Lok Sabhaan mitättömäksi Shri Desai oli sitä mieltä, että demokraattisten periaatteiden mukaisesti Smt. Gandhin olisi pitänyt jättää eronpyyntönsä.
Shri Desai pidätettiin ja vangittiin 26. kesäkuuta 1975, kun poikkeustila julistettiin. Häntä pidettiin eristyssellissä, ja hänet vapautettiin 18. tammikuuta 1977, hieman ennen kuin päätös Lok Sabhan vaalien järjestämisestä julkistettiin. Hän kampanjoi tarmokkaasti eri puolilla maata ja oli suurelta osin vaikuttamassa siihen, että Janata-puolue voitti uudelleen maaliskuussa 1977 pidetyissä kuudennen Lok Sabhan vaaleissa. Shri Desai valittiin itse Lok Sabhaan Suratin vaalipiiristä Gujaratissa. Myöhemmin hänet valittiin yksimielisesti Janata-puolueen johtajaksi parlamentissa ja hän vannoi virkavalansa Intian pääministerinä 24. maaliskuuta 1977.
Shri Desai ja Gujraben avioituivat vuonna 1911. Heidän viidestä lapsestaan on elossa yksi tytär ja yksi poika.
Pääministerinä Shri Desai piti tärkeänä, että Intian kansaa on autettava tulemaan pelottomaksi siinä määrin, että vaikka maan korkein syyllistyisi vääryyteen, nöyrimmän pitäisi pystyä osoittamaan se hänelle. ”Kenenkään, ei edes pääministerin”, hän sanoi toistuvasti, ”ei pitäisi olla maan lain yläpuolella.”
Hänelle totuus oli uskon asia eikä tarkoituksenmukaisuus. Hän antoi harvoin alistaa periaatteensa tilanteen vaatimuksille. Jopa kaikkein vaikeimmissa olosuhteissa hän pysyi vakaumuksensa takana. Kuten hän itse totesi, ”elämässä pitäisi toimia totuuden ja uskon mukaan”.