Opioidien väärinkäytön ja väärinkäytön ongelman lisääntyessä kipulääkärit ja lainsäätäjät pyrkivät löytämään strategioita opioidiriskien vähentämiseksi. Lähestymistapoja ovat muun muassa opioidihoitosopimukset, virtsan huumetestaus, lääkemääräysten seurantaohjelmat, erilaiset validoidut riskinarviointityökalut väärinkäytön/väärinkäytön ja opioidien aiheuttaman hengitysmasennuksen (OIRD) arvioimiseksi, biopsykososiaalinen tuki ja muut strategiat.1-3 Muiden kuin opioidien sisältämiä kipuhoitomuotoja olisi harkittava ja ne olisi hyödynnettävä mahdollisimman hyvin ennen opioidihoidon aloittamista; joissakin tapauksissa opioidit ovat kuitenkin optimaalinen vaihtoehto sekä muihin kuin syöpään liittyviin että syöpään kohdistuviin kipuihin liittyvissä kipuoireyhtymissä.4

Näiden opioideihin liittyvien riskien vähentämiseen tähtäävien strategioiden lisäksi ammattikirjallisuudessa käytetään yleisesti morfiiniekvivalenttia vuorokausiannosta (MEDD, morphine equivalent daily dose) ja muita vastaavia lyhenteitä opioidien kokonaisvuorokausiannokseen perustuvien kasvavien riskien osoittamiseksi.1,4,5,5 Yksi usein suositeltu keino OIRD:n välttämiseksi on päivittäisen opioidiannoksen pienentäminen MEDD:n avulla.6-8 Koska opioidien teho, reseptoreihin sitoutumisaffiniteetti, fyysinen sietokyky ja erilaiset farmakokineettiset ominaisuudet eroavat toisistaan, MEDD:n käsitettä käytettiin perusteluna siirtymiselle nykyisin määrätystä opioidista yhteen tai useampaan opioidien ”vastineeseen”.9 Yhden opioidin määritellyllä vuorokausiannoksella (DDD, defined daily dosage) ei kuitenkaan välttämättä ole samoja vaikutuksia kuin toisen opioidin DDD:llä. Tämä ero aiheuttaa kliinisen ongelman, kun opioidien käyttöä tarkastellaan. Esimerkiksi Svedsen ja muut9 tekivät analyysin, jossa verrattiin DDD:tä ja oraalista morfiiniekvivalenttia (OMEQ). On kuitenkin huomattava, että koska ekvivalenssilaskureissa on eroja ja koska lukuisissa lähteissä on erilaisia potenssi-ekvivalentti-estimaattoreita, OMEQ:n käsitteeseen liittyi useita rajoituksia. Kirjoittajat jättivät metadonin kokonaan pois muuntamiseen liittyvien ongelmien vuoksi. Siitä huolimatta metadoni on kirjallisuudessa sisällytetty jyrkästi osaksi MEDD:tä, ja sille on lasketun MEDD:n lisäksi annettu myös kohonnut riskitaso.8 Svedsen et al. määrittivät, että ekvianalgeettisten suhdelukujen vaihteluväli vaihtelee dramaattisesti tiettyjen opioidien välillä.9 Esimerkiksi morfiiniekvivalentteihin muunnettuna fentanyylin muuntokertoimet vaihtelivat 68-150 mg:n välillä ja buprenorfiinin vaihteluväli vaihtelivat 33,3-60 mg:n välillä. Kirjoittajat osoittivat useita OMEQ:n käyttöön liittyviin vaihteluihin liittyviä huolenaiheita ja herättivät kysymyksen siitä, miksi OMEQ on edes lääketieteellisessä kirjallisuudessa ja lääkäreiden mainitsema vakiomuunnos.

Huomiossa otetaan huomioon se kirjallisuuden paljous, joka perustuu MEDD:hen opioidien ja kansanterveyden riskien osoittamisessa sekä erilaisten opioidien lääkkeenmääräämisessä ilmenevien suuntausten tutkimisessa, ja siksi kyseenalaistamme MEDD:n paikkansapitävyyden oikeutettuna muuttujana, johon voidaan luottaa niin vahvasti. Tätä varten etsimme kirjallisuudesta päivittäisen morfiiniekvivalentin kehitystä tai pätevyyttä käyttäen hakusanoja ”morphine equivalent daily dose (MEDD)”, ”oral morphine equivalent (OMEQ)”, ”equianalgesic opioid dose” ja ”morphine equivalents (MEQs)”.

Tietolähteisiin kuuluivat muun muassa Medline PubMedin kautta, Access Medicinessä, CINAHL:ssä, CINAHL:ssä, Ovid:ssä, kansallisessa ohjeiden jakelukeskuksessa (National Guideline Clearing House), Googlen kautta Google:n kautta Google Scholarissa, Medscapessa ja eMedicessä. Ekvianalgeettinen annos määriteltiin annokseksi, jolla kaksi opioidia (vakaassa tilassa) tarjosi suunnilleen saman kivunlievityksen.10 Tämän haun tuloksena saatiin niukasti tietoa, joka liittyi alkuperäiseen käsitteeseen vuorokausimorfiinin ekvivalenssi; lukuisat julkaisut ja tutkimukset paljastivat kuitenkin puutteita tässä laajalti hyväksytyssä mittausstandardissa.

Nuckols ym. tekivät vuonna 2014 tutkimuksen, jonka tarkoituksena oli vertailla ja vastakkainasetteluilla olemassa olevia opioidien käyttöä kroonisen kivun hoidossa koskevia ohjeistuksia.11 Kaikkiaan 13:aa ohjeistusta pidettiin kelvollisena tutkimukseen. Tarkasteltavista 13 ohjeesta neljä määritteli ”suuriksi” annoksiksi yli 200 mg MEDD-annosta. Nämä väitteet perustuivat satunnaistettuihin kontrolloituihin tutkimuksiin, jotka osoittivat, että kivunhallinta saavutetaan pienemmillä annoksilla, ja havainnointitutkimuksiin, jotka osoittivat, että haittavaikutukset lisääntyvät suuremmilla annoksilla. American Society of Interventional Pain Physiciansin vuoden 2012 ohjeissa suositellaan annosrajaksi 90 mg MEDD, mikä perustuu havainnointitutkimuksiin, joissa havaittiin yliannostusten lisääntyminen käytettäessä yli 100 mg morfiiniekvivalenttia vuorokaudessa. Kahdeksassa ohjeessa suositellaan, että suurempia annoksia (ei määritelty) olisi käytettävä varoen. Kirjoittajat totesivat myös, että useimpien ohjeiden suositusten tukena on vain havainnointitietoja tai asiantuntijoiden suosituksia.9,7,12-14 Nuckols et al. totesivat, että käsitellyistä 13 ohjeesta ei vallinnut yksimielisyyttä siitä, mikä oikeastaan on ”morfiiniekvivalentti”.11

Merkittävä ongelma MEDD:n käsitteeseen liittyen on se, että ei ole olemassa yleispätevää ja yleisesti hyväksyttyä opioidien muuntomenetelmää.15 Apteekkareita, lääkäreitä, sairaanhoitajia ja avustavia lääkäreitä pyydettiin kyselytutkimuksessa arvioimaan päivittäinen morfiiniekvivalentti käyttäen valitsemaansa vertailukohtaa hydrokodonin 80 mg:n, fentanyylin transdermaalisten laastareiden 1800 µg/vrk (vastaa 75 µg/tunti), metadonin 40 mg:n, oksikodonin 120 mg:n ja hydromorfonin 48 mg:n muuntamiseksi. Lopulliseen analyysiin otettujen 319 vastaajan vastaukset vaihtelivat, mutta silmiinpistävimpiä olivat fentanyylin MEDD:n standardipoikkeamat, jotka olivat ±124 mg MEDD ja metadonin ±166 mg MEDD. Tämä tutkimus osoitti, että erilaisten julkaistujen annosmuunnostaulukoiden ja ekvianalgeettisten suhdelukujen käyttö voi joissakin tapauksissa johtaa dramaattiseen aliannostukseen tai kuolemaan johtavaan yliannostukseen. Vuonna 2014 Shaw ja Fudin tekivät tutkimuksen, jossa verrattiin erilaisia verkossa olevia opioidiannoksen muuntotyökaluja, ja he havaitsivat kahdeksan opioidiannoksen muuntolaskurin vaihteluväliä -55 %:sta +242 %:iin.16 Pelkästään näissä kahdessa tutkimuksessa esiintyneet keskihajonnat ylittivät monet MEDD-annoksen enimmäisarvot, joita useat osavaltiot ovat ottaneet käyttöön sertifioidun kipuasiantuntijan konsultaation aikaansaamiseksi.8,17-19 Pelkästään jo pelkästään näillä kahdella tutkimuskerralla mitätöidään MEDD-annostuksen käyttämisen validiteetti riskin arvioinnissa millään tilastollisesti mielekkäällä tavalla. MEDD-laskelmien lisäksi on useita tekijöitä, jotka on myös otettava huomioon, mutta jotka jäävät suurelta osin huomiotta. Näihin kuuluvat potilaskohtaiset ominaisuudet, kuten farmakogenetiikka, elinten toimintahäiriöt, yleinen kivunhallinta, lääkkeiden sietokyky, lääkkeiden ja lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset, lääkkeiden ja ruoan väliset yhteisvaikutukset, potilaan ikä ja kehon pinta-ala.15 Lopputulos on se, että kun tieteelliset käsitteet, joihin lääkemääräysohjeiden laatijat tukeutuvat, ovat virheellisiä ja virheellisiä, niin ovat myös itse ohjeet virheellisiä. Näin ollen pidämme näitä ohjeita vilpillisinä ja erittäin epäeettisinä.

Opiaattien yliannostuksia voi valitettavasti tapahtua millä tahansa annoksella, ja potilaat ovat vaarassa jopa pienillä opioidiannoksilla. Zedler et al. kehittivät riski-indeksin OIRD:lle veteraaniväestössä. Tämä validoitu riskityökalu osoitti, että veteraanipopulaatiossa jo 20 mg/vrk:n päivittäinen morfiiniekvivalentti vastaa OIRD:n lisääntymistä.20 Suurempi OIRD:n riski liittyy korkeampaan päivittäiseen morfiiniekvivalenttiin; Dasgupta ym. totesivat kuitenkin, että potilaiden annosriippuvaisella opioidiyliannostusriskillä ei ole selkeää riskikynnystä.21

Vaikka Zedlerin ym. validoidussa monimuuttujaisessa lineaarisessa regressiomallissa OIRD:lle todettiin selvästi kohonnut riski potilailla, joilla on liitännäissairauksia, psykiatrisia sairauksia, loppuelinten toimintahäiriöitä ja muuta, nämä seikat jätetään luonnostaan huomiotta laadittaessa osavaltioiden ja kansallisia suuntaviivoja, jotka luottavat tavallisesti vain MEDD:hen. Risk Index for Serious Prescription Opioid-Induced Respiratory Depression or Overdose (Risk Index for Serious Prescription Opioid-Induced Respiratory Depression or Overdose, RIOSORD) -indeksissä huomioon otetut tärkeät liitännäissairaudet ovat tärkeitä muuttujia, jotka on perusteettomasti jätetty huomiotta.20 Lisäksi jos luotamme pelkkään lääkehoitoon, on selvää, että suurin osa opioidien aiheuttamista kuolemantapauksista johtuu opioidien ja rauhoittavien hypnoottisten lääkkeiden ja/tai alkoholin yhdistelmästä.21 Jos hyväksymme tämän tosiseikaksi, määritettyjen riskien tulisi perustua opioidien ja rauhoittavien hypnoottisten lääkkeiden väliseen suhdelukuun, eikä pelkkiin opioihin. Ongelmana tässä on se, että rauhoittaviin lääkkeisiin, kuten alkoholiin, bentsodiatsepiineihin, imidatsopyridiineihin, pyratsolopyrimidineihin, syklopyrroloneihin, erilaisiin luurankolihaksia rentouttaviin lääkkeisiin, kuten karisoprodoliin ja meprobamaattiin, masennuslääkkeisiin, antipsykoottisiin lääkkeisiin, kouristuskipulääkkeisiin, antihistamiineihin ja moneen muuhun lääkkeeseen, liittyviin kohonneisiin riskeihin liittyy ainutlaatuisia riskejä. Vaikka monia näistä aineista määrätään tavallisesti samanaikaisesti, niiden yhdistelmäriskeihin on kuitenkin kiinnitetty vain vähän huomiota, mikä johtuu luultavasti tästä arvaamattomuudesta.

Lopuksi toteamme, että mielestämme on tärkeää käsitellä MEDD:n jatkuvaa käyttöä riippuvana muuttujana kipututkimuksessa. PubMed-haku viimeaikaisista julkaisuista osoittaa, että tätä vanhanaikaista käsitettä käytetään edelleen sekä syöpäkipua että muuta kuin syöpäkipua koskevissa tutkimuksissa.22,23 Toisin kuin kiihkoilijat, jotka ovat suurelta osin vastuussa viimeaikaisista opioidien määräämisohjeista ja -suuntauksista, emme välttämättä usko, että tutkijat, jotka jatkavat MEDD-käsitteeseen tukeutumista, ovat vilpillisellä tavalla agendaansa pyrkiviä tehdessään niin. Pikemminkin se, että tutkijat käyttävät MEDD-käsitettä edelleen yleisesti, johtuu yksinkertaisesti siitä, että MEDD-käsite on pikemminkin hyväksytty kuin kyseenalaistettu metodisesti. On helpompaa sivuuttaa farmakogenomiikka ja yksilöllinen hoito ja ”niputtaa” kaikki opioidit ja potilaat yhteen MEDD:n nimittäjän perusteella kuin vertailla toimenpiteen vaikutusta opioidien, kuten morfiinin, fentanyylin ja metadonin, yksilölliseen kulutukseen. Aivan kuten lääkemääräysohjeet perustuvat virheellisiin kaavoihin ja näyttöön, myös virheelliset käsitteet voivat tehdä tutkimuksesta virheellisen. Näin ollen meidän on pakko pohtia, tekeekö MEDD-käsite pätemättömäksi myös tulostutkimuksen, joka perustuu edelleen MEDD-käsitteeseen. Tutkijoina toivomme, että kollegamme tunnustavat tämän epäselvyyden ja muuttavat tulostutkimusprosessejaan siten, että ne tuottavat pätevämpiä ja merkityksellisempiä tuloksia yksittäisten potilaiden kohdalla merkityksettömien kohorttien sijaan.

Kerta-annostutkimukset, asiantuntijalausunnot ja havainnot ovat suurelta osin lähde, josta ekvianalgesiataulukot on johdettu.10,24 Julkaistut tutkimukset on metadonimuuntelua lukuun ottamatta suoritettu muilla kuin syöpää sairastavilla potilailla, ja niissä on jätetty huomioimatta potilastyön ja potilastyön sisäinen ja sisäinen vaihtelu. Koska opioidiannosten muuntamisessa toisesta opioidista toiseen on huomattavaa vaihtelua, koska selkeää riskikynnystä ei ole ja koska potilaat vaihtelevat eri tavoin, MEDD:n ja vuorokausirajojen käsitteet ovat erittäin virheellisiä. On käsittämätöntä, miten jokin virasto, kliinikko tai lainsäätäjä voi vaatia päivittäistä rajaa morfiiniekvivalentin kokonaismäärälle ja/tai annostelluille annosyksiköille, kun ei selvästikään ole olemassa tarkkaa, validoitua tai yleisesti hyväksyttyä tapaa laskea MEDD:n kokonaismäärää. On traagista, että juuri näin on tehty Yhdysvaltain tautienvalvonta- ja ehkäisykeskuksen (CDC) ohjeissa (Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain)25 . Yksinkertaisesti sanottuna se on tieteellisesti, eettisesti ja moraalisesti selittämätöntä. Siksi MEDD:n virheellistä käsitettä ei välttämättä pitäisi käyttää ohjaamaan lääkäreitä, kun he säätävät opioidiannoksia tai vaihtavat opioidiannosta toiseen. Mielestämme impressionistiset lainsäätäjät ja opioidivastaiset kiihkoilijat perustavat kliinisiä poliittisia päätöksiä virheellisiin käsitteisiin, jotka viime kädessä voivat vaikuttaa kielteisesti oikeutettujen kipupotilaiden myönteisiin tuloksiin. Toivokaamme, että kipututkijat näyttävät tietä kehitettäessä kipeästi kaivattua ja eettistä paradigman tarkistusta, sillä MEDD-myytti on hälvennettävä.