TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska Miller-Dieker lissencephalyn oireyhtymä on vierekkäisten geenien deleetio-oireyhtymä, johon osallistuu geenejä kromosomissa 17p13.3.

Vrt. myös 17p13.3-duplikaatio-oireyhtymä (613215), joka koskee samaa kromosomialuetta.

Millerin-Diekerin oireyhtymän piirteisiin kuuluvat klassinen lissensefalia (pachygyria, aivojen epätäydellinen tai puuttuva kehrääminen), mikrokefalia, ryppyinen iho glabellan ja otsalohkon yli, ulkoneva takaraivo, kapea otsa, alaspäin viistosti kulkevat suulakihalkiot, pieni nenä ja leuka, sydämen epämuodostumat, hypoplastiset urospuoliset sukuelimet, kasvun hidastuminen ja älyllinen kehitysvammaisuus, johon liittyy kouristuksia ja EEG-poikkeavuuksia. Elinajanodote on huomattavasti lyhentynyt, ja kuolema tapahtuu useimmiten varhaislapsuudessa (Schinzelin yhteenveto, 1988).

Lissenkefalia tarkoittaa ’sileitä aivoja’ eli aivoja, joissa ei ole kierteitä tai gyrijä.

LIS1-geenin (PAFAH1B1; 601545) poistuminen tai mutaatio näyttää aiheuttavan lissenkefaliaa, koska tässä geenissä on tunnistettu pistemutaatioita eristetyssä lissenkefaliasekvenssissä (isolated lissencephaly sequence, ILS; ks. 607432). Miller-Dieker-potilaiden kasvojen dysmorfismi ja muut poikkeavuudet näyttävät olevan seurausta LIS1:n distaalisten lisägeenien deleetioista. Toyo-oka ym. (2003) esittivät todisteita siitä, että geeni, jonka deleetio aiheuttaa Miller-Diekerin oireyhtymän vakavamman vaikeusasteen verrattuna eristettyyn lissenkefaliaan, on 14-3-3-epsilonia koodaava geeni (YWHAE; 605066).

Miller (1963) kuvasi tämän sairauden veljellä ja siskolla, jotka olivat sukuun kuulumattomien vanhempien viides ja kuudes lapsi. Piirteitä olivat mikrokefalia, pieni alaleuka, outo kasvonpiirre, kyvyttömyys menestyä, viivästynyt motorinen kehitys, nielemisvaikeus, decorticate- ja decerebrate-asennot ja kuolema 3 ja 4 kuukauden iässä. Ruumiinavauksessa todettiin aivojen, munuaisten, sydämen ja ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia. Aivot olivat sileät ja niissä oli suuret kammiot, ja niiden histologinen rakenne muistutti enemmän 3-4 kuukauden ikäisen sikiön normaaleja aivoja.

Dieker ym. (1969) kuvasivat kaksi sairastunutta veljeä ja yhden sairastuneen naisen äidin ensimmäisen serkun. He korostivat myös, että tätä tulisi kutsua lissensefaliaoireyhtymäksi, koska siihen liittyy sydämen, munuaisten ja muiden elinten epämuodostumia sekä polydaktylia ja epätavallinen kasvojen ulkonäkö.

Reznik ja Alberca-Serrano (1964) kuvasivat kaksi veljestä, joilla oli synnynnäistä hypertelorismia, älyllinen kehitysvammaisuus, vaikeahoitoinen epilepsia, etenevä spastinen paraplegia ja kuolemantapaukset 19- ja 9-vuotiaana. Äidillä oli hypertelorismia ja lyhytkestoisia epileptisiä kohtauksia. Ruumiinavauksessa todettiin lissensefalia, johon liittyi massiivinen neuronaalinen heterotopia, ja alkiotyyppisiä suuria kammioonteloita. (Äidin löydökset tekivät X-sidonnaisen resessiivisen periytymisen mahdolliseksi.) Reznikin ja Alberca-Serranon (1964) potilailla saattoi olla Millerin (1963) ja Diekerin ja muiden (1969) kuvaamasta häiriöstä poikkeava häiriö. Kaikki Miller-Diekerin oireyhtymää sairastavat potilaat ovat vaikeasti kehitysvammaisia. Yksikään heistä ei oppinut puhumaan. He voivat kävellä 3-5-vuotiaina, mutta heillä on spastinen diplegia ja spastinen kävely. Kuten muissakin etuaivojen stationääristen kehityshäiriöiden muodoissa, ensimmäisen elinvuoden aikana esiintyy decerebrate-asentoa, johon liittyy pään vetäytyminen.

Dobyns ym. (1983) totesivat, että tyypillisin löydös tietokonetomografiassa on otsa- ja ohimolohkojen opercularisaation täydellinen epäonnistuminen ja että tämä selittää todennäköisimmin bitemporaalisen onttouden. (Opercularisaatio on niiden lohkojen osien muodostumista, jotka peittävät osan insulasta). Miller-Diekerin oireyhtymässä esiintyvää lissenkefaliamuotoa Dobyns ja muut (1984) nimesivät klassiseksi tai tyypin I lissenkefaliaksi. Sille on ominaista mikrokefalia ja paksuuntunut aivokuori, jossa on pikemminkin 4 kuin 6 kerrosta.

Bordarier ym. (1986) huomauttivat, että agyriaa pidettiin harvinaisena epämuodostumana aina neuroradiologian viimeaikaiseen kehitykseen asti.

Selypes ja Laszlo (1988) kuvasivat Miller-Diekerin oireyhtymän 12-vuotiaalla pojalla, jolla oli de novo terminaalinen deleetio 17p13:ssa. Hänellä oli kasvun hidastuminen, mikrokefalia, vasemman silmäluomen ptoosi, matalat korvat, ulkoneva philtrum, ohut ylähuuli, viidenten sormien klinodaktylia ja eteisväliseinän virhe. Lissensefalia osoitettiin tietokonetomografiassa. MDS on vakava hermosolujen siirtymispoikkeavuus.

Dobyns ym. (1988) havaitsivat MDLS:n kasvojen johdonmukaisimmiksi piirteiksi bitemporaalisen onttouden, ulkonevan otsan, lyhyen nenän, jossa on ylöspäin kääntyneet nenäaukot, ulkonevan ylähuulen, ohuen ylähuulen vermilion-reunan ja pienen leuan. Tietokonetomografiassa osoitettiin noin 90 prosentissa tapauksista, että aivokurkiainen (corpus callosum) ei ole syntynyt. Pikkuaivot olivat kaikilla normaalit. Useimmilla potilailla, joilla oli näkyvä kromosomimuutos, todettiin silmiinpistäviä keskilinjan kalkkeutumia.

Allanson ym. (1998) raportoivat malliprofiilit viidestä lapsesta, joilla oli MDLS, ja 25 lapsesta ja nuoresta, joilla oli eristetty lissensefaliajakso. Kaikissa ikäryhmissä ILS-potilailla oli pienentynyt pään ympärysmitta sekä leveät ja litteät kasvot, joissa oli leveä nenä ja laajasti toisistaan erillään olevat silmät. ILS:n ja MDLS:n malliprofiilit olivat samankaltaisia 6 kuukauden ja 4 vuoden iässä, ja korrelaatiokerroin oli 0,812 (p alle 0,001). MDLS:ssä on muutamia erityispiirteitä, kuten brakykefalia, hieman leveämmät kasvot ja huomattavasti lyhyempi nenä. Allanson ym. (1998) päättelivät, että kun otetaan huomioon malliprofiilien silmiinpistävä samankaltaisuus, tärkeimpiä diagnostisia erottavia tekijöitä ovat laadulliset piirteet, erityisesti pitkä, uurteinen otsa ja pitkä, leveä, paksuuntunut ylähuuli MDLS:ssä. He päättelivät myös, että heidän havaintonsa olivat sopusoinnussa sen kanssa, että LIS1:n telomeerinen lisägeeni tai -geenit vaikuttavat MDLS:n kasvojen fenotyyppiin.

Dobyns ym. (1983) löysivät rengaskromosomi 17:n yhdeltä potilaalta ja saivat aiheen tutkia 2 muuta tapausta. He löysivät toisessa näistä 17p13:n osittaisen monosomian. Kirjallisuuskatsaus paljasti 17p:n poikkeavuuden 5 muulla potilaalla 3 perheessä. Sharief ja muut (1991) raportoivat MDS-tapauksen, johon liittyi rengaskromosomi 17.

Ledbetter (1983) tutki Millerin (1963), Diekerin ym. (1969) ja Normanin ym. (1976) raportoimien potilaiden vanhempia. Millerin sisarusten isällä oli 15q;17p translokaatio; Diekerin potilaiden 1 ja 3 isällä oli 12q;17p translokaatio ja Normanin potilaan molemmilla vanhemmilla oli normaali karyotyyppi. Lissensefalian autosomaaliseen resessiiviseen muotoon viittasi myös vanhempien sukulaisuus Normanin tapauksessa (ks. LIS2, 257320).

Stratton ym. (1984) rajasivat monosomian edelleen 17p13.3:een. He raportoivat myös synnytystä edeltävästä diagnoosista. Potilaalla, jolla oli MDS ja jolla ei ollut sytogeneettisesti havaittavaa deletoitumista, vanTuinen ja Ledbetter (1987) löysivät todisteet deletoitumisesta käyttämällä DNA-markkeria, joka sijaitsi kohdassa 17p13.3. Greenberg ja muut (1986) kuvasivat perheen, jossa äidillä oli kromosomin 17 perisentrinen inversio ja jonka kahdella lapsella oli MDS. Toisella heistä osoitettiin olevan rekombinantti 17, joka koostui dup(17q):sta ja del(17p):stä. Selypesin ja Laszlon (1988) kuvaamalla potilaalla oli de novo 17p13:n terminaalinen deleetio.

Bordarier ym. (1986) raportoivat anatomokliinisiä havaintoja tapauksesta, jossa oli 17p:n osittainen deleetio. Golgi-värjäykset osoittivat monia käänteisiä pyramidisoluja aivokuoren pinnallisessa osassa.

Dhellemmes ym. (1988) havaitsivat 17p:n mikrodeleetion yhdessä 12 lissensefaliatapauksesta. He noudattivat Dobynsin ym. (1984) ehdottamaa lissenkefalioiden nelisuuntaista luokittelua: Miller-Diekerin oireyhtymä, jossa on kromosomi 17:n poikkeavuus; Miller-Diekerin oireyhtymä, jossa ei ole ilmeistä kromosomi 17:n poikkeavuutta; häiriö, jonka ilmenemismuodot eivät ole samanlaisia kuin Miller-Diekerin oireyhtymässä, mutta joka esiintyy suvussa ja jonka kromosomit ovat normaalit (Norman-Robertsin oireyhtymä, 257320); ja muoto, jossa ei ole tyypillistä kasvojen dysmorfismia ja joka ei ole suvussa esiintyvä. Dhellemmesin ja muiden (1988) tutkimuksessa yksi potilas kuului luokkaan 1 ja muut 11 potilasta luokkaan 4.

Dobyns ym. (1991) tarkastelivat kliinisten, sytogeneettisten ja molekulaaristen tutkimustensa tuloksia 27:llä MDS-potilaalla 25:stä perheestä. Kaikilla oli vakava tyypin I lissensefalia, jossa pikkuaivot olivat täysin normaalit, ja heillä oli omaleimainen kasvonpiirre, joka koostui ulkonevasta otsasta, bitemporaalisesta ontelosta, lyhyestä nenästä, jossa oli ylöspäin kääntyneet nielurisat, ulkonevasta ylähuulesta, ohuesta vermlionin reunasta ja pienestä leuasta. Kromosomianalyysissä todettiin kaistan 17p13 deleetio 14:llä 25:stä MDS-koehenkilöstä. Tutkimuksissa, joissa käytettiin koettimia 17p13.3:n alueelta, havaittiin deleetioita 19:llä 25:stä testatusta koehenkilöstä, mukaan lukien 7:llä, joilla kromosomianalyysi oli normaali. Kun sytogeneettiset ja molekyylitiedot yhdistettiin, deleetioita havaittiin 21:llä 25 koehenkilöstä. Niistä 11 potilaasta, joilla de novo -deleetion vanhempien alkuperä määritettiin, isänpuoleinen alkuperä osoitettiin 7:llä ja äidinpuoleinen alkuperä 4:llä.

De Rijk-van Andel ja muut (1991) havaitsivat submikroskooppisen deletion kahdessa DNA-markkerissa, jotka sijaitsivat kohdassa 17p13, potilaalla, jolla oli eristetty 3. asteen lissensefalia. Löydökset viittasivat siihen, että MDS:llä ja eristetyllä lissensefalialla on yhteinen etiologia.

Noin 90 %:lla MDS-potilaista on näkyviä tai submikroskooppisia deletioita 17p13.3:ssa; Ledbetter ym. (1992) tutkivat mahdollisuutta, että joillakin potilailla, joilla oli ”eristetty lissensefaliasekvenssi” (isolated lissencephaly sequence, ILS), oli pienempiä deletioita kyseisellä kromosomialueella. Heidän tutkimuksissaan paljastui 6 submikroskooppista deleetiota 45:llä ILS-potilaalla, joilla oli gyraalipoikkeavuuksia, jotka vaihtelivat täydellisestä agyriasta sekoitettuun agyriaan/pachygriaan ja täydelliseen pachygriaan. In situ -hybridisaatio osoittautui nopeimmaksi ja herkimmäksi deleetioiden havaitsemismenetelmäksi. Näiden deleetioiden sentromeerinen raja oli päällekkäinen MDS-potilaiden rajan kanssa, kun taas neljän deletion telomeerinen raja oli proksimaalinen MDS-potilaiden rajan kanssa.

Oostra ym. (1991) tutkivat 5 potilasta, joilla oli MDS, 17 potilasta, joilla oli eristetty lissensefaliasekvenssi, 1 potilasta, jolla oli luokittelematon lissensefalian muoto, ja 9 potilasta, joilla oli epätyypillinen kortikaalinen dysplasia. Kaikilla potilailla oli normaalit kromosomit lukuun ottamatta 17p13.3:n deleetiota yhdellä viidestä MDS-potilaasta. Viidellä MDS-potilaalla todettiin merkkien YNZ22.1 ja YNH37.3 deletoituminen. Dobyns ja muut (1993) tarkastelivat kliinistä fenotyyppiä, patologisia muutoksia sekä sytogeneettisten ja molekyyligeneettisten tutkimusten tuloksia 90:llä lissensefaliaa sairastavalla koehenkilöllä painottaen potilaita, joilla oli klassinen muoto (tyyppi I).

Kryptinen translokaatio yhdessä MDS-potilaiden vanhemmista oli löydetty fluoresenssi in situ -hybridisaation (FISH) avulla (Kuwano ym., 1991). Masuno ja muut (1995) kuvasivat potilaan, jolla oli MDS ja äidin kryptinen translokaatio. Kingston ym. (1996) kuvasivat pojan, jolla oli lissensefalian ja MDS:n kasvonpiirteiden lisäksi raajojen ritsomelinen lyheneminen, suulakihalkio, hypospadia ja sakraalihäntä. Bändikromosomianalyysi ei paljastanut kromosomi 17:n poikkeavuutta. FISH-tutkimukset alfa-satelliittikoettimella D17Z1 ja kolmella päällekkäisellä MDS-kriittiseltä alueelta peräisin olevalla kosmidilla osoittivat, että hänen äidillään ja isoäidillään oli tasapainoinen inv(17)(p13.3q25.1). Koehenkilön karyotyyppi oli 46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat. Koehenkilön muut ilmenemismuodot johtuivat distaalisesta 17q-trisomiasta. Masuno ym. (1995) ja Kingston ym. (1996) totesivat, että FISH-analyysi on ratkaisevan tärkeä, jotta voidaan sulkea pois hienovaraiset uudelleenjärjestelyt sairastuneilla lapsilla ja heidän vanhemmillaan.

McKusick (1996) totesi, että tämä häiriö luokiteltiin alun perin autosomaalisesti resessiiviseksi häiriöksi teoksessa Mendelian Inheritance in Man (Mendelian periytyvyys ihmisessä); myöhemmin todettiin, että sekä eristetty lissensefaliasekvenssi että Miller-Diekerin oireyhtymä johtuvat 17p:ssä sijaitsevan yhden tai useamman geenin haploinsuffisienssihäiriöisyydestä, ja että ne ovat autosomaalisesti dominantteja häiriöitä.

VanTuinen ym. (1988) havaitsivat, että myosiinin raskaan ketjun 2 (160740), kasvainantigeenin p53:n ja RNA-polymeraasi II:n (180660) geenit, jotka oli aiemmin kartoitettu 17p:lle, eivät sisälly MDS:n deletoituneeseen alueeseen, ja sen vuoksi on epätodennäköistä, että niillä olisi merkitystä sairauden patogeneesissä.

Ledbetter ym. (1988) kuvasivat 2 VNTR-koetinta (variable number tandem repeat), jotka paljastivat 15 kt:n alueen, joka sisältää HTF-saarekkeita, jotka ovat todennäköisesti ekspressoitujen sekvenssien markkereita. Näiden koettimien käyttö osoitti homologisuutta hiiren kromosomin 11 kanssa. Koska MDCR sijaitsee ihmisessä lähellä kasvainantigeeni p53:a (TP53; 191170) ja MYHSA1:tä (160730), hiiren homologinen lokus on todennäköisesti lähellä kyseisen lajin vastaavia lokuksia. Useat hiiren neurologiset mutantit karttuvat tälle alueelle.

Kahdella MDS-potilaalla, joilla oli normaalit kromosomit, somaattisten soluhybridien, RFLP:n ja densitometristen tutkimusten yhdistelmä osoitti polymorfisten nimettömien koettimien deletoitumisen paternaalisesti johdetussa kromosomissa 17 (VanTuinen ym., 1988). Tämä submikroskooppisen deletion osoittaminen viittaa siihen, että kaikilla MDS-potilailla voi olla deletioita molekyylitasolla. Lisäyksessä kirjoittajat totesivat, että kolmella muulla MDS-potilaalla, joilla ei ollut sytogeneettisesti havaittavissa olevia deletioita, oli todettu olevan molekulaarisia deletioita ja että ”tähän mennessä” 13:sta MDS-potilaasta 13:lla oli molekulaarisia deletioita. Käyttämällä anonyymejä koettimia Schwartz ja muut (1988) löysivät molekulaarisia deleetioita myös kolmelta MDS-potilaalta, joista kahdella ei ollut näkyviä kromosomi 17:n poikkeavuuksia. Yksikään tutkituista kolmesta RFLP-lokista ei puuttunut yhdestä lissensefaliatapauksesta, jossa ei ollut MDS:ää.

Ledbetter ym. (1989) havaitsivat, että kaikilla 7 potilaalla 3 päällekkäistä, yli 100 kb:n laajuista kosmidia oli kokonaan poistettu, mikä antaa vähimmäisarvion MDS:n kriittisen alueen koosta. Tämän 100 kilotavun alueen sisällä tunnistettiin hypometyloitunut saareke ja evolutiivisesti konservoituneita sekvenssejä – merkkejä yhden tai useamman ekspressiivisen sekvenssin olemassaolosta, jotka mahdollisesti osallistuvat tämän sairauden patofysiologiaan.

Reiner ym. (1993) kloonasivat 17p13.3:ssa sijaitsevan LIS1-geenin (lissensefalia-1), joka on poistettu Miller-Dieker-potilailla. Kahdelta potilaalta löydettiin ei-ylittäviä deletioita, jotka koskivat joko geenin 5-prime- tai 3-prime-päätä, mikä tunnisti LIS1:n tautigeeniksi. Dedusoitu aminohapposekvenssi osoitti merkittävää homologisuutta heterotrimeeristen G-proteiinien beeta-alayksiköiden kanssa, mikä viittaa siihen, että se voi olla osallisena aivojen kehityksen kannalta ratkaisevassa signaalinsiirtoreitissä. Koska haploinsuffisienssi näyttää johtavan oireyhtymään, puolet geenituotteen normaalista annoksesta on ilmeisesti riittämätön normaalin kehityksen kannalta. Voi olla, että G-proteiinin beeta- ja gamma-alayksiköiden väärät suhteet häiritsevät normaalin proteiinikompleksin muodostumista, kuten hemoglobiini H:n taudissa, joka johtuu epätasapainosta alfa- ja beetaglobiinin suhteessa. Noin 15 prosentilla potilaista, joilla on eristetty lissensefalia, ja yli 90 prosentilla potilaista, joilla on Miller-Diekerin oireyhtymä, on mikrodeleetioita kriittisellä 350 kilotavun alueella 17p13.3:ssa. Fenotyyppisten erojen selittämiseksi tarvitaan genotyyppi-fenotyyppitutkimuksia. Neer ja muut (1993) kommentoivat äskettäin löydetyn geenin luonnetta ja geeniperheiden ja niiden koodaamien proteiinien tunnistamisen hyödyllisyyttä.

Platelet-activating factor (PAF) osallistuu moniin biologisiin ja patologisiin prosesseihin (Hanahan, 1986). PAF-asetyylihydrolaasi, joka inaktivoi PAF:n poistamalla asetyyliryhmän sn-2-asemasta, on laajalti levinnyt plasmassa ja kudossytosoleissa. Yksi naudan aivokuoressa esiintyvä PAF-asetyylihydrolaasin isomuoto on heterotrimeri, joka koostuu alayksiköistä, joiden suhteelliset molekyylimassat ovat 45, 30 ja 29 kD (Hattori ym., 1993). Hattori ym. (1994) eristivät 45 kD:n alayksikön cDNA:n. Sekvenssianalyysi paljasti 99 prosentin identiteetin LIS1-geenin kanssa, mikä osoittaa, että LIS1-geenin tuote on solunsisäisen PAF-asetyylihydrolaasin 45 kD:n alayksikön ihmisen homologi. Tulokset nostivat esiin mahdollisuuden, että PAF ja PAF-asetyylihydrolaasi ovat tärkeitä aivokuoren muodostumisessa erilaistumisen ja kehityksen aikana.

Kohler ym. (1995) etsivät 17p13.3:n mikrodeleetioita viideltä potilaalta, joilla oli lissensefalia-1, Miller-Diekerin oireyhtymälle tyypillisiä piirteitä ja ilmeisesti normaali karyotyyppi. Lokaatioiden D17S5 ja D17S379 analyysi PCR:llä ja FISH:llä paljasti deleetion kolmessa tapauksessa viidestä. Muissa kahdessa tapauksessa ei havaittu deletioita. Koska viiden potilaan kliininen kuva oli lähes identtinen, molekyylilöydösten suuri vaihtelu puhui sen puolesta, että Miller-Diekerin oireyhtymä ei olisi vierekkäisten geenien oireyhtymä.

Chong ym. (1996) luonnehtivat LIS1-geenin (PAFAB1B1; 601545) ja osoittivat, että siinä on 11 eksonia. Yksittäisten eksonien SSCP-analyysi tehtiin 18 potilaalle, joilla oli eristetty lissensefaliasekvenssi (ILS; ks. 607432) ja joilla ei havaittu FISH:llä havaittavia deleetioita. Kolmella näistä potilaista tunnistettiin pistemutaatioita: missense-mutaatio, nonsense-mutaatio ja 22-bp:n deletio eksoni 9:n ja intron 9:n yhtymäkohdassa, jonka ennustettiin johtavan liitosvirheeseen. Tulokset vahvistivat näkemyksen, jonka mukaan LIS1:n mutaatiot aiheuttavat lissensefalia-fenotyypin ILS:ssä ja Miller-Diekerin oireyhtymässä. Yhdessä muiden ILS- ja Miller-Diekerin oireyhtymäpotilaiden deleetioanalyysin tulosten kanssa nämä tiedot ovat myös yhdenmukaisia sen aiemman ehdotuksen kanssa, jonka mukaan LIS1:n distaaliset lisägeenit ovat vastuussa kasvojen dysmorfismista ja muista poikkeavuuksista MDS-potilailla.

Cardoso ym. (2003) saivat valmiiksi fyysisen ja transkriptionaalisen kartan kromosomin 17p13.3 alueesta LIS1:stä telomeeriin asti. Cardoso ym. (2003) kartoittivat FISH:n avulla deletion koon 19:llä lapsella, joilla oli ILS (607432), 11:llä lapsella, joilla oli MDS, ja 4:llä lapsella, joilla oli 17p13.3:n deletio, johon LIS1 ei sisältynyt. Cardoso ja muut (2003) osoittivat, että kriittinen alue, joka erottaa ILS:n MDS:stä molekyylitasolla, voidaan supistaa 400 kb:iin. Käyttämällä valikoitujen potilaiden somaattisia soluhybridejä Cardoso ym. (2003) tunnistivat 8 geeniä, jotka johdonmukaisesti deletoituvat MDS:ksi luokitelluilla potilailla: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762) ja 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Nämä geenit määrittelivät telomeerisen MDS:n kriittisen alueen, joka sisältää LIS1:stä distaalisesti lisää geenejä, jotka ovat vastuussa kliinisistä piirteistä, jotka erottavat MDS:n ILS:stä. Lisäksi CRK- ja YWHAE-geenien deleetio rajasi potilaat, joilla oli vakavin lissensefalia-aste. ABR-geenin (600365), joka on MDS:n kriittisen alueen ulkopuolella, deleetioon ei liittynyt mitään ilmeistä fenotyyppiä. Viimeaikaisten funktionaalisten tietojen ja sellaisen hiirimallin luomisen perusteella, joka viittaa YWHAE:n rooliin aivokuoren kehityksessä, Cardoso ja muut (2003) ehdottivat, että yhden tai molempien näiden geenien deleetio yhdessä LIS1:n deleetion kanssa voi vaikuttaa lissenkefalian vaikeampaan muotoon, jota esiintyy vain potilailla, joilla on Miller-Diekerin oireyhtymä.

Kromosomi 17p13.3:n deleetio-oireyhtymä

Nagamani ym. (2009) raportoivat viidestä potilaasta, joilla oli 17q13.3:n deleetio, jossa oli mukana YWHAE, mutta ei PAFAH1B1:tä, kahdesta potilaasta, joilla oli deleetio, joka sisälsi PAFAH1B1:n, mutta ei YWHAE:tä, ja yhdestä potilaasta, jolla oli deleetio, jossa oli deletio, joka sisälsi YWHAE:n, mutta ei ole PAFAHIB1:tä. Kolme deleeraatiota oli terminaalisia ja viisi interstitiaalisia; kaikki olivat de novo. Potilailla, joilla oli YWHAE:n mutta ei PAFAH1B1:n deleetioita, oli merkittävä kasvun hidastuminen, kognitiivinen heikentyminen ja yhteisiä kraniofaktisia piirteitä, kuten pitkä kallonpohja, ulkoneva otsa, leveä nenänjuuri ja epikanttaalipoimut. Aivojen kuvantaminen oli epänormaalia kaikilla paitsi yhdellä yksilöllä. Yleisimpiä aivojen kuvantamispoikkeavuuksia olivat näkyvät Virchow-Robin-välit, periventrikulaariset signaalit ja valkean aineen signaalit, Chiari I:n epämuodostuma ja epänormaali aivokurkiainen. Potilailla, joilla oli PAFAH1B1- mutta ei YWHAE-deleetioita, esiintyi kouristuksia, merkittävää kehitysviivästymää ja klassista lissensefaliaa. Yhdellä potilaalla, jolla oli YWHAE:n deleetio, ei havaittu kasvun rajoittumista, mikä viittaa siihen, että jokin muu geeni, ehkä CRK, saattaa osallistua kasvun säätelyyn. Interstitiaaliset genomin uudelleenjärjestelyt syntyivät todennäköisesti erilaisten mekanismien avulla.

Mignon-Ravix ym. (2009) raportoivat potilaasta, jolla oli kehitysviivästymä ja kasvojen dysmorfismi ja jolla todettiin heterotsygoottinen 394-411 kb:n deletio kromosomissa 17p13.3. Äidillä ei ollut deletio, eikä isä ollut käytettävissä tutkimukseen. Pojan ollessa 3 vuoden ja 7 kuukauden ikäinen hänellä oli makrokefalia ja MDS:ää muistuttavia kasvojen poikkeavuuksia, kuten korkea otsa, jossa oli bitemporaalinen ontelo, hypertelorismi, epikantus, alaspäin suuntautuvat palpebraalihalkiot, antevertoituneet nenäaukot, voimakas amorin kaari ja pienet, matalalla sijaitsevat, taaksepäin kääntyneet korvat, joissa oli epäsäännölliset kierteet. Aivojen magneettikuvauksessa havaittiin selvä corpus callosumin hypoplasia, jossa oli posteriorinen ageneesi, sekä ependymaalisia ja periventrikulaarisia nodulaarisia heterotopioita, lähinnä takaraivon alueella. Etualueilla havaittiin aivokuoren kehityshäiriöitä, ja otsalohkoissa esiintyi polymikrogyyrian kaltainen ulkonäkö, johon liittyi pachygrian ja subkortikaalisten heterotopioiden keskittymiä. Poistettu alue sisälsi 5 geeniä: TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) ja YWHAE, mutta ainoastaan YWHAE:n haploinsuffisienssi katsottiin patogeeniseksi. Fenotyyppi oli samanlainen kuin heterotsygoottisilla Ywhae-puutteisilla hiirillä (ks. Toyo-oka ym., 2003). Tämän potilaan kasvonpiirteet viittasivat myös siihen, että tällä alueella sijaitsevat geenit voisivat vaikuttaa MDS:n kasvojen fenotyyppiin.

Bruno ym. (2010) tunnistivat 8 sukuun kuulumatonta yksilöä, joilla oli kromosomin 17p13.3 mikrodeleetioita. Yhdellä potilaalla oli monimutkainen deleetio ja duplikaatio. Kaikki paitsi yksi olivat de novo ja sisälsivät YWHAE-geenin, joka löytyi sairastuneesta sisaruksesta ja vähemmän vakavasti sairastuneesta äidistä. Pienin deleetio oli 328 kb:n kokoinen, ja kaikki taitekohdat olivat erillisiä. Verrattaessa aiempiin tutkimuksiin (Mignon-Ravix ym., 2009 ja Nagamani ym., 2009) Bruno ym. (2010) totesivat, että rajattu kriittinen alue oli noin 258 kb:n laajuinen ja sisälsi kuusi geeniä: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP ja osa PITPNA:sta. YWHAE:lla katsottiin olevan suuri merkitys fenotyypissä, ja CRK oli todennäköinen ehdokas kasvun rajoittamiseen. Muuttuvaan fenotyyppiin kuului syntymän jälkeinen kasvun hidastuminen ja lieviä kasvonpiirteitä, kuten sivusuunnassa pidennetyt kulmakarvat, infrakorbitaalipoimut, leveä nenän kärki, leukojen ulkonema ja ulkoneva ylä- ja/tai alahuuli. Kahdella sairastuneella sisaruksella oli kehitysviivästymiä, mutta heidän deletoituneella äidillään oli normaali kognitio; kasvonpiirteet olivat tässä perheessä vähäiset. Aivojen magneettikuvaus viidellä henkilöllä ei osoittanut lissensefaliaa, mutta siinä havaittiin lieviä rakenteellisia poikkeavuuksia valkeassa aineessa.

Nopeaan diagnoosiin Batanian ym. (1990) käyttivät PCR:ää yhdessä koettimen YNZ22 (D17S5) kanssa, joka on erittäin polymorfinen, vaihtelevan lukumäärän tandemtoistumismarkkeri (variable number tandem repeat (VNTR)), jonka oli aiemmin osoitettu olevan deletoituneena kaikilla potilailla, joilla oli MS-tauti, mutta ei potilailla, joilla oli isoloitunut lissensefaliajakso. Analyysi 118 normaalista henkilöstä paljasti 12 alleelia (jotka eroavat toisistaan 70-bp:n toistoyksikön kopioluvun suhteen), joiden koko vaihtelee 168 ja 938 bp:n välillä.

Pollin ym. (1999) arvioivat epänormaalin raskaustuloksen riskiä tasapainoisten vastavuoroisten translokaatioiden kantajilla, joihin liittyy MDS:n kriittinen alue 17p13.3:ssa. Neljätoista perhettä määritettiin sairastuneen indeksitapauksen perusteella. Näissä 14 perheessä 38:lla tasapainoisen translokaation kantajalla oli 127 raskautta, mikä korjattiin tutkimusvirheiden osalta jättämällä pois kaikki indeksitapaukset ja indeksitapausten polveutumislinjan kantajat. Epänormaali fenotyyppi, epätasapainoinen kromosomikonstituutio tai molemmat löydettiin 33:ssa 127 raskaudesta (26 %): 127:stä 15:llä (12 %) oli MDS ja epätasapainoinen karyotyyppi, jossa oli del(17p); 127:stä 9:llä (7 %) oli vähemmän vakava fenotyyppi, jossa oli dup(17p); ja 9:ää ei tutkittu, vaikka MDS:ää, jossa oli der(17), epäiltiin yleensä varhaisen kuoleman ja monien synnynnäisten poikkeavuuksien perusteella. Kun selittämättömät raskaudenkeskeytykset, mukaan lukien keskenmenot ja kuolleena syntyneet, jätettiin pois kokonaismäärästä, 33 raskautta 99:stä (33 %) oli fenotyyppisesti tai genotyyppisesti poikkeava. Epänormaalin raskauden lopputuloksen kokonaisriski, 26 %, oli ylärajoilla raportoidusta riskistä kantajavanhempien epäsymmetristen jälkeläisten kohdalla, joka oli todettu elävänä syntyneiden aneuploidisten jälkeläisten kautta. Riski nousi 33 prosenttiin, kun selittämättömät raskaudenkeskeytykset jätettiin pois kokonaismäärästä.

Ns. käänteisten pyramidien tila on havaittu hiirillä ”reeler”-mutaatiossa (Landrieu ja Goffinet, 1981). Reeler-mutaatio (re) sijaitsee hiiren kromosomissa 5, kromosomissa, jossa ei toistaiseksi tunneta geeniä, joka olisi homologinen ihmisen kromosomissa 17 olevan geenin kanssa. Näin ollen syntenian homologia ei tue sitä käsitystä, että ihmisen agyria olisi sama kuin hiiren ”reeler”.

Ledbetterin ym. (1989) tunnistamat konservoidut sekvenssit kartoitettiin hiiren kromosomiin 11 käyttämällä hiiren ja rotan somaattisia soluhybridejä, jolloin ihmisen kromosomin 17 ja hiiren kromosomin 11 välistä huomattavaa homologiaa laajennettiin 30 cM:llä 17p:n telomeerialueelle.

Yingling ym. (2003) käsittelivät mahdollisuuksia käyttää hiirtä Miller-Diekerin oireyhtymän mallintamiseen. Lis1:lle ja Mnt:lle (603039) oli tuotettu hiiren nolla- ja ehdolliset knockout-alleelit, ja Hic1:lle (603825) ja 14-3-3-epsilonille oli tuotettu nolla-alleelit. Lis1:n ja Pitpnan (600174) osalta oli myös hypomorfisia alleeleja.

Toyo-oka ym. (2004) tuottivat knockout-hiiriä Mnt:lle. Käytännöllisesti katsoen kaikki homotsygoottiset mutantit seka- (129S6 x NIH Black Swiss) tai sisäsiittoisella (129S6) geenitaustalla kuolivat perinataalisesti. Mnt-puutteelliset alkiot olivat koko kehityksen ajan pienikokoisia, ja niiden c-Myc- (190080) ja N-Myc-tasot (164840) olivat pienentyneet. Lisäksi 37 prosentilla sekataustaisista mutanteista esiintyi suulakihalkio sekä kallon kehityksen hidastumista, mitä fenotyyppiä ei havaittu sisäsiittoisilla mutanteilla. Kirjoittajat esittivät, että Mnt:llä on tärkeä rooli alkion kehityksessä ja eloonjäämisessä, ja ehdottivat, että Mnt:llä voi olla merkitystä MDLS-potilailla esiintyvissä kraniofasiaalisissa vioissa.