Anne White

PDGFRα-antagonisti olaratumabi (Lartruvo) vedetään markkinoilta pitkälle edennyttä pehmytkudossarkoomaa sairastavien potilaiden hoidossa vaiheen III ANNOUNCE-tutkimuksen pettymykseksi osoittautuneiden tulosten vuoksi, kertoo Eli Lilly and Company.1

Kombinaatio olaratumabi plus doksorubisiini jäi tutkimuksessa kokonaiselossaoloaikaa (OS) koskevasta ensisijaisesta päätetapahtumasta. Hoito ei pystynyt vahvistamaan kliinistä hyötyä verrattuna tavanomaiseen doksorubisiiniin potilailla, joilla oli pitkälle edennyt tai metastasoitunut STS.2 Myöskään leiomyosarkooma-alaryhmässä OS- päätetapahtumaa ei saatu mitattua. ANNOUNCE-tutkimuksen (NCT02451943) tulokset esitellään ASCO:n vuosikokouksessa 2019 ja julkaistaan tulevassa lehdessä.

Lilly on lisäksi perustamassa markkinoillepääsyohjelmaa potilaille, jotka voivat jatkaa olaratumabihoitoa rajoitetulla keskeytyksellä sen jälkeen, kun se on vedetty pois markkinoilta. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä olaratumabia, voivat jatkaa hoitoa paikallisten lakien ja määräysten mukaisesti sen jälkeen, kun he ovat neuvotelleet lääkärinsä kanssa lääkkeeseen liittyvistä riskeistä. Uusille potilaille ei sallita olaratumabihoitoa meneillään olevien kliinisten tutkimusten ulkopuolella.

Lisätietoa ohjelmasta jaetaan terveydenhuollon ammattilaisille tulevien viikkojen aikana.

”Lilly haluaa varmistaa, että potilaat ja lääkärit tuntevat saavansa tukea tämän tärkeän ajanjakson aikana”, sanoi Lilly Oncology -yksikön johtaja Anne White lehdistötiedotteessa. ”Pitkälle edennyt pehmytkudossarkooma on harvinainen ja vaikeasti hoidettava syöpä. Tämän ohjelman perustaminen antaa tällä hetkellä Lartruvoa käyttäville potilaille mahdollisuuden jatkaa hoito-ohjelmaansa keskeytyksettä.”

Tiedote seuraa FDA:n tammikuussa 2019 antamaa lausuntoa, jossa virasto suositteli, että uusia pitkälle edennyttä STS:ää sairastavia potilaita ei tulisi hoitaa olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmällä.3

Euroopan lääkevirasto (EMA) antoi samankaltaisen suosituksen, joka perustui vahvistavan tutkimuksen negatiivisiin tuloksiin ja jonka mukaan olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmää ei pitäisi antaa uusille potilaille, joilla on pitkälle edennyt STS-tauti.4

Kumpaakin FDA:ta ja EMA:ta koskevissa lausunnoissaan suosittelivat, että tällä hetkellä olaratumabia saavat potilaat voivat jatkaa hoidon saamista, jos he näyttäisivät hyötyvän siitä. Euroopan unionissa hoidetaan tällä hetkellä noin 1100 potilasta olaratumabilla.

ANNOUNCE-tutkimuksen, joka oli vahvistava tutkimus FDA:n hyväksynnän saamiseksi olaratumabille tässä tilanteessa, tulokset osoittivat, että käyttöiän kestossa ei ollut eroa kahden haaran välillä. OS:n mediaani oli 20,4 kuukautta olaratumabi/doksorubisiinilla ja 19,7 kuukautta doksorubisiinilla (HR, 1,05). Leiomyosarkooman alaryhmässä OS:n mediaani oli 21,6 kuukautta olaratumabilla/doksorubisiinilla ja 21,9 kuukautta doksorubisiinilla.

Lisäksi PFS:n mediaani oli 5,4 kuukautta olaratumabilla/doksorubisiinilla ja 6,8 kuukautta pelkällä doksorubisiinilla (HR, 1,23). Turvallisuuden osalta olaratumabin todettiin olevan hyvin siedetty, eikä uusia turvallisuussignaaleja raportoitu.

Kaksoissokkotutkimuksessa ANNOUNCE satunnaistettiin noin 460 potilasta saamaan olaratumabia yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa ja sen jälkeen pelkkää olaratumabia verrattuna doksorubisiiniin ja lumelääkkeeseen ja sen jälkeen lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli pitkälle edennyt tai metastaattinen STS. Ollaratumabia annettiin latausannoksena 20 mg/kg syklin 1 päivinä 1 ja 8 ja 15 mg/kg kaikkien seuraavien syklien päivinä 1 ja 8 yhdistettynä doksorubisiiniin 75 mg/m2 kunkin syklin ensimmäisenä päivänä. Lumelääkettä annettiin yhdessä doksorubisiinin kanssa 8 syklin ajan, kun taas olaratumabia jatkettiin yksittäisenä aineena taudin etenemiseen asti.

Kelpuuttuakseen mukaan potilailla oli oltava paikallisesti pitkälle edennyt, leikkauskelvoton tai etäpesäkkeinen STS-tauti, johon ei voitu käyttää parantavaa hoitoa, ja he saattoivat saada mitä tahansa aiempia hoitomuotoja, kunhan he eivät olleet aiemmin saaneet antrasykliiniä. Tutkimuksen toissijaiset päätetapahtumat olivat turvallisuus, PFS, objektiivinen vasteosuus (ORR) ja potilaiden raportoimat tulokset.

Euroopan komissio hyväksyi marraskuussa 2016 olaratumabin yhdessä doksorubisiinin kanssa sellaisten pitkälle edennyttä STS:ää sairastavien potilaiden hoitoon, jotka eivät sovellu sädehoitoon tai leikkaukseen; tämä oli riippuvainen varmistavan tutkimuksen tuloksista. FDA hyväksyi olaratumabin samaan käyttöaiheeseen lokakuussa 2016.

Hyväksyntä perustui vaiheen II JGDG-tutkimuksen tietoihin, jotka osoittivat, että kuoleman riski pieneni 48 %, kun olaratumabia ja doksorubisiinia käytettiin pelkkään doksorubisiiniin verrattuna (HR, 0,52; 95 % CI, 0,34-0,79,P<.05).3 133 potilasta käsittäneessä satunnaistetussa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa hoitoaikojen mediaani oli intent-to-treat-populaatiossa (n = 129) 26,5 kuukautta olaratumabilla/doksorubisiinilla verrattuna 14,7 kuukauteen pelkällä doksorubisiinilla.

Tutkimukseen osallistuneista 129 sai vähintään yhden hoitoannoksen (64, olaratumabi/doksorubisiini; 65, doksorubisiini).

Hoitoaikojen ominaispiirteet tasapainottuivat hyvin hoitohaarojen välillä. Yhdistelmähaaran potilaiden mediaani-ikä oli 58,5 vuotta, ja useimpien potilaiden ECOG-suorituskyky oli 0-1 (94 %). Lisäksi 88 % potilaista oli PDGFRα-positiivisia. Yhdistelmähoitohaarassa 36 prosentilla ja monoterapiahaarassa 40 prosentilla potilaista oli leiomyosarkooma. Muita yleisiä histologioita olaratumabi- ja kontrolliryhmissä olivat erilaistumaton pleomorfinen sarkooma (15 % vs. 21 %) ja liposarkooma (12 % vs. 22 %).

Lisätulokset osoittivat, että sokkoutetun riippumattoman tarkastelun perusteella PFS:n mediaani oli 8,2 kuukautta verrattuna 4,4 kuukauteen pelkällä olaratumabilla/doksorubisiinilla ja pelkällä doksorubisiinilla (HR, 0,67; 95 %:n CI, 040-1,12;P= .1208). Tutkijan arvion mukaan PFS:n mediaani oli 6,6 kuukautta olaratumabilla ja doksorubisiinilla verrattuna 4,1 kuukauteen pelkällä doksorubisiinilla (HR, 0,67; 95 % CI, 0,44-1,02;P= .0615).

Riippumattomalla arvioinnilla yhdistelmähaaran ORR-arvo oli 18,2 %, kun se doksorubisiinihaarassa oli 7,5 %. Täydellisen vasteen (CR) osuus oli 4,5 % ja osittaisen vasteen osuus 13,6 % olaratumabin yhdistelmähoidossa; doksorubisiinihaarassa CR-osuus oli 1,5 %.

Turvallisuuden osalta yleisimmin raportoidut yleisluonteiset haittatapahtumat (AE) olaratumabiryhmässä verrattuna kemoterapiaan olivat pahoinvointi (73 % vs. 52 %), väsymys (69 % vs. 69 %), tuki- ja liikuntaelimistön kipu (64 % vs. 25 %), limakalvotulehdus (53 % vs. 35 %), oksentelu (45 % vs. 19 %), ripuli (34 % vs. 23 %) ja päänsärky (20 % vs. 9 %). Yleisimmät hematologiset haittavaikutukset olivat lymfopenia (77 % vs. 73 %), neutropenia (65 % vs. 63 %), trombosytopenia (63 % vs. 44 %) ja hyperglykemia (52 % vs. 28 %). Kuumeista neutropeniaa esiintyi 13 %:lla olaratumabilla hoidetuista potilaista verrattuna 12 %:iin pelkkää doksorubisiinia saaneiden ryhmässä.

Olaratumabia arvioidaan parhaillaan meneillään olevassa kansainvälisessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, satunnaistetussa vaiheen II ANNOUNCE 2 -tutkimuksessa yhdistelmänä gemsitabiinin ja doketakselin kanssa pitkälle edennyttä STS-tautia sairastavilla potilailla (NCT02659020).

1. Lilly perustaa potilaiden pääsyohjelman valmistautuessaan vetämään Lartruvon pois maailmanmarkkinoilta. Eli Lilly and Company. Julkaistu 25. huhtikuuta 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Accessed April 25, 2019.
2. Lilly Reports Results of Phase 3 Soft Tissue Sarcoma Study of LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Julkaistu 18. tammikuuta 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Accessed January 18, 2019.
3. FDA myöntää nopeutetun hyväksynnän pitkälle edenneen pehmytkudossarkooman uudelle hoidolle. FDA. Julkaistu 19. lokakuuta 2016. Päivitetty 24. tammikuuta 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Accessed January 24, 2019.
4. Ei uusien potilaiden pitäisi aloittaa hoitoa Lartruvolla, kun tutkimus osoittaa, että syöpälääke ei pidennä elämää. Euroopan lääkevirasto. Julkaistu 23. tammikuuta 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Accessed January 24, 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial.Lancet. 2016;388(10043):488-497.