KLIININEN FARMAKOLOGIA

VAIKUTUSMEKANISMI

Pimavanseriinin vaikutusmekanismi Parkinsonin taudin psykoosiin liittyvien hallusinaatioiden ja harhojen hoidossa on epäselvä. Pimavanseriinin vaikutus voisi kuitenkin välittyä käänteisagonistisen agonisti- ja antagonistivaikutuksen yhdistelmällä serotoniinin 5-HT2A-reseptoreissa ja vähäisemmässä määrin serotoniinin 5-HT2C-reseptoreissa.

Farmakodynamiikka

In vitro pimavanseriini toimii käänteisenä agonistina ja antagonistina serotoniini 5-HT2A -reseptoreissa suurella sitoutumisaffiniteetilla (Ki arvo 0,087 nM) ja serotoniini 5-HT2C -reseptoreissa pienemmällä sitoutumisaffiniteetilla (Ki arvo 0,44 nM). Pimavanseriinin sitoutuminen sigma 1 -reseptoreihin on vähäistä (Kiarvo 120 nM), eikä sillä ole merkittävää affiniteettia (Kiarvo >300 nM) serotoniini 5-HT2B-, dopaminergisiin (mukaan lukien D2), muskariini-, histaminergisiin tai adrenergisiin reseptoreihin tai kalsiumkanaviin.

Sydänelektrofysiologia

NUPLAZIDin vaikutusta QTc-väliin arvioitiin satunnaistetussa plasebo- ja positiivisesti kontrolloidussa kaksoissokkoutetussa, moniannoksisessa rinnakkaisessa perusteellisessa QTc-tutkimuksessa 252 terveellä koehenkilöllä. Vakaan tilan QTc-tietojen keskitendenssianalyysi osoitti, että suurin keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (kaksipuolisen 90 %:n CI:n yläraja) oli 13,5 (16,6) sekuntia annoksella, joka oli kaksinkertainen terapeuttiseen annokseen verrattuna. NUPLAZIDilla tehty farmakokineettinen/farmakodynaaminen analyysi viittasi pitoisuusriippuvaiseen QTc-intervallin pidentymiseen terapeuttisella alueella.

Kuuden viikon lumekontrolloiduissa tehokkuustutkimuksissa havaittiin QTc-intervallin keskimääräisiä pidentymisiä ~5-8 msek:n verran potilailla, jotka saivat NUPLAZID 34 mg:n kerran vuorokaudessa annettavia annoksia. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia terveillä koehenkilöillä tehdyssä perusteellisessa QT-tutkimuksessa havaitun profiilin kanssa. NUPLAZID 34 mg:lla hoidetuilla potilailla havaittiin satunnaisia QTcF-arvoja ≥500 msec ja muutosta lähtötasoarvoista ≥60 msec; joskin esiintyvyys oli yleisesti ottaen samanlainen NUPLAZID- ja lumelääkeryhmissä. NUPLAZIDilla tehdyissä tutkimuksissa ei raportoitu torsade de pointes -oireita eikä muiden viivästyneeseen kammioperäiseen repolarisaatioon liittyvien haittavaikutusten esiintyvyydessä ollut eroja lumelääkkeeseen verrattuna, mukaan lukien ne potilaat, joilla oli PDP:hen liittyviä hallusinaatioita ja harhaluuloja.

Farmakokinetiikka

Pimavanseriinin farmakokinetiikka osoittaa annosproportionaalista farmakokinetiikkaa suun kautta otettujen kerta-annoksien jälkeen, kun annokset olivat välillä 17 mg ja 255 mg välillä (suositusannos on 0,5- ja 7,5- kertaa suurempi kuin suositeltu annos). Pimavanseriinin farmakokinetiikka on samanlainen sekä tutkimuspopulaatiossa että terveillä henkilöillä. Pimavanseriinin ja aktiivisen metaboliitin (N-desmetyloidun metaboliitin) keskimääräiset puoliintumisajat plasmassa ovat noin 57 tuntia ja 200 tuntia.

Asbsorptio

Pimavanseriinin Tmax:n mediaani oli 6 (vaihteluväli 4-24) tuntia, ja siihen ei yleensä vaikuttanut annos. Pimavanseriini-oraalitabletin ja pimavanseriiniliuoksen biologinen hyötyosuus oli olennaisesti sama. Tärkeimmän kiertävän N-desmetyloituneen metaboliitin AC-279 (aktiivinen) muodostuminen pimavanseriinista tapahtuu mediaani-Tmax:n ollessa 6 tuntia.

Yhden 34 mg:n kapselin antaminen kerran vuorokaudessa johtaa plasman pimavanseriinipitoisuuksiin, jotka ovat samankaltaisia kuin altistuminen kahdella 17 mg:n tabletilla kerran vuorokaudessa.

Ruoan vaikutus

Runsasrasvaisen aterian nauttimisella ei ollut merkittävää vaikutusta pimavanseriinialtistuksen nopeuteen (Cmax) ja laajuuteen (AUC). Cmax pieneni noin 9 %, kun taas AUC suureni noin 8 % runsasrasvaisen aterian yhteydessä.

Jakaantuminen

Pimavanseriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin (~95 %) ihmisen plasmassa. Proteiiniin sitoutuminen näytti olevan annoksesta riippumatonta, eikä se muuttunut merkittävästi annosteluaikana päivästä 1 päivään 14. NUPLAZID-kerta-annoksen (34 mg) antamisen jälkeen keskimääräinen (SD) näennäinen jakaantumistilavuus oli 2173 (307) l.

Eliminoituminen

Metabolia

Pimavanseriini metaboloituu pääasiassa CYP3A4- ja CYP3A5-entsyymien kautta ja vähäisemmässä määrin CYP2J2:n, CYP2D6:n ja useiden muiden CYP- ja FMO-entsyymien kautta. CYP3A4 on tärkein entsyymi, joka vastaa sen tärkeimmän aktiivisen metaboliitin (AC-279) muodostumisesta. Pimavanseriini ei aiheuta kliinisesti merkittävää CYP3A4:n estoa tai induktiota. In vitro -tietojen perusteella pimavanseriini ei ole irreversiibeli inhibiittori yhdellekään tärkeimmistä ihmisen maksan ja suoliston CYP-entsyymeistä, jotka osallistuvat lääkeaineen metaboliaan (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4).

In vitro -tutkimusten perusteella transportaattoreilla ei ole merkittävää roolia pimavanseriinin disposition kannalta.

AC-279 ei ole palautuva eikä palautumaton (metaboliasta riippuvainen) estäjä yhdellekään tärkeimmistä ihmisen maksan ja suoliston CYP-entsyymeistä, jotka osallistuvat lääkkeiden metaboliaan (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4). AC-279 ei aiheuta kliinisesti merkittävää CYP3A:n induktiota eikä sen ennusteta aiheuttavan minkään muun lääkeaineen metaboliaan osallistuvan CYP-entsyymin induktiota.

Erittyminen

Noin 0,55 % 34 mg:n suun kautta otetusta 14C-pimavanseriiniannoksesta eliminoitui muuttumattomana lääkeaineena virtsaan ja 1,53 % eliminoitui ulosteeseen 10 päivän kuluttua.

Vähemmän kuin 1 % annetusta pimavanseriiniannoksesta ja sen aktiivisesta metaboliitista AC-279:stä saatiin talteen virtsasta.

Spesifiset väestöryhmät

Populaatio-PK-analyysi osoitti, että iällä, sukupuolella, etnisyydellä ja painolla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta pimavanseriinin farmakokinetiikkaan. Lisäksi analyysi osoitti, että pimavanseriinin altistuminen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, oli samanlainen kuin altistuminen potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali.

Kuvassa 1 on esitetty muiden sisäisten tekijöiden vaikutus pimavanseriinin farmakokinetiikkaan .

Kuvio 1 : Sisäisten tekijöiden vaikutus pimavanseriinin farmakokinetiikkaan

* Dialysaatista saatiin talteen alle 10 % annetusta NUPLAZID-annoksesta.

Lääkeinteraktiotutkimukset

CYP3A4:n estäjä

Ketokonatsoli, CYP3A4:n voimakas estäjä, suurensi pimavanseriinin Cmax-arvon 1,5-kertaiseksi ja AUC-arvon 3-kertaiseksi. Populaation PK-mallinnus ja simulointi osoittavat, että 10 mg:n pimavanseriinin ja ketokonatsolin vakaan tilan altistus (Cmax,ss ja AUCtau) on samanlainen kuin 34 mg:n pelkän pimavanseriinin altistus.

CYP3A4-induktori: Kliinisessä tutkimuksessa, jossa 34 mg:n pimavanseriinin kerta-annoksia annettiin päivinä 1 ja 22 ja 600 mg rifampiinia, joka on voimakas CYP3A4:n induktori, annettiin päivittäin päivinä 15-21, pimavanseriinin Cmax- ja AUC-arvot pienenivät 71 %:lla ja AUC-arvot 91 %:lla verrattuna plasman pitoisuuksiin ennen rifampiinia. Simulaatiossa, jossa käytettiin kohtalaista CYP3A4:n induktoria (efavirentsi), fysiologisesti perustuvien farmakokineettisten (PBPK) mallien ennusteiden mukaan pimavanseriinin Cmax,ss ja AUCtau vakiintuneessa tilassa pienenivät noin 60 % ja 70 %.

Pimavanseriinilla ei ole vaikutusta midatsolaamin, joka on CYP3A4:n substraatti, tai karbidopan/levodopan farmakokinetiikkaan, kuten kuvassa 2 esitetään.

Kuva 2 : Pimavanseriinin vaikutukset muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Fosfolipidoosia (vaahtoavia makrofageja ja/tai sytoplasman vakuolaatiota) havaittiin useissa hiirten kudoksissa ja elimissä, rotilla ja apinoilla pimavanseriinin oraalisen päivittäisen annon jälkeen. Fosfolipidoosin esiintyminen oli sekä annoksesta että kestosta riippuvaista. Vaikuttavimmat elimet olivat keuhkot ja munuaiset. Rotilla diffuusiin fosfolipidoosiin liittyi keuhkojen ja munuaisten painon nousu, hengitysteihin liittyvät kliiniset oireet, kuten rytmihäiriöt, hengitysvaikeudet ja hengityksen vinkuminen, munuaisten tubulaarinen rappeutuminen ja joillakin eläimillä keuhkojen fokaalinen/multifokaalinen krooninen tulehdus altistumisella, joka oli ≥10-kertainen ihmiselle suositellun enimmäisannoksen (MRHD), joka on AUC:n (AUC: AUC: AUC = maximum recommended human dose of 34 mg/vrk, mukaan laskettuna 34 mg/vrk) altistumiseen verrattuna. Fosfolipidoosi aiheutti rotilla kuolleisuutta altistuksissa, jotka olivat ≥16-kertaisia AUC:n perusteella laskettuun 34 mg/vrk:n MRHD-arvoon nähden. Rottien keuhkojen krooniselle tulehdukselle oli ominaista minimaalinen tai lievä fokaalinen kollageenipositiivinen fibroplasia, kuten erikoisvärjäykset osoittivat. Keuhkojen kroonista tulehdusta ei havaittu apinoilla, joita hoidettiin 12 kuukauden ajan (altistus 9-kertainen MRHD-arvoon nähden). Arvioidun NOEL-arvon (No Observed Effect Level, ei havaittua vaikutusta) mukaisten altistusten perusteella rottien kroonisen keuhkotulehduksen osalta on 5-9-kertainen varmuusmarginaali 6 kuukauden hoidon jälkeen ja 2-4-kertainen varmuusmarginaali 24 kuukauden (elinikäisen) hoidon jälkeen verrattuna altistumiseen MRHD-arvolla. Näiden havaintojen merkitys ihmisen riskiin ei ole selvä.

Kliiniset tutkimukset

NUPLAZID 34 mg:n teho Parkinsonin taudin psykoosiin liittyvien hallusinaatioiden ja harhaluulojen hoidossa osoitettiin 6 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa, lumekontrolloidussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa. Tässä avohoitotutkimuksessa 199 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan NUPLAZID 34 mg tai lumelääkettä kerran päivässä. Tutkimuspotilailla (miehiä tai naisia ja vähintään 40-vuotiaita) oli Parkinsonin taudin diagnoosi, joka oli vahvistettu vähintään 1 vuosi ennen tutkimukseen tuloa, ja heillä oli psykoottisia oireita (hallusinaatioita ja/tai harhaluuloja), jotka olivat alkaneet Parkinsonin taudin diagnoosin jälkeen ja jotka olivat niin vakavia ja usein esiintyviä, että ne oikeuttivat hoidon antipsykoottisella lääkkeellä. Tutkimukseen tullessa potilailta edellytettiin, että heidän Mini-Mental State Examination (MMSE) -pistemääränsä oli ≥ 21 ja että he pystyivät raportoimaan oireistaan itse. Suurin osa potilaista käytti PD-lääkitystä tutkimukseen tullessaan; näiden lääkkeiden oli oltava vakaita vähintään 30 päivän ajan ennen tutkimuksen aloittamista ja koko tutkimusjakson ajan.

NUPLAZID 34 mg:n tehon arvioinnissa käytettiin PD-sovitettua positiivisten oireiden arviointiasteikkoa (SAPS-PD). SAPS-PD on 9-kohtainen asteikko, joka on mukautettu Parkinsonin taudille SAPS:n hallusinaatioiden ja harhaluulojen osa-alueista. Kukin kohta pisteytetään asteikolla 0-5, jossa 0 tarkoittaa, että oireita ei ole lainkaan, ja 5 tarkoittaa vakavia ja usein esiintyviä oireita. Näin ollen SAPS-PD:n kokonaispistemäärä voi vaihdella 0:n ja 45:n välillä, ja korkeampi pistemäärä kuvastaa sairauden vakavuutta. Pistemäärän negatiivinen muutos merkitsee paranemista. Ensisijainen teho arvioitiin SAPS-PD-kokonaispistemäärän muutoksen perusteella lähtötilanteesta viikkoon 6.

Kuten taulukosta 3, kuviosta 3 ja kuviosta 4 käy ilmi, NUPLAZID 34 mg (n=95) oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumelääke (n=90) hallusinaatioiden ja harhaluulojen esiintymistiheyden ja/tai vaikeusasteen pienentämisessä PDP:tä sairastavilla potilailla keskitetyllä, riippumattomilla ja sokkoutetuilla arvioitsijoilla mitattuna SAPS-PD-asteikkoa käyttäen. Vaikutus näkyi sekä SAPS-PD-asteikon hallusinaatioita että harhaluuloja koskevissa osissa.

Taulukko 3 : Ensisijaisen vaikuttavuusanalyysin tulos SAPS-PD:n perusteella (N=185)

Loppupiste	Hoitoryhmä	Keskimääräinen pistemäärä lähtötilanteessa (SD)	LS Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (SE)	Placebo…subtracted Difference* (95% CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6.12)	-5.79 (0.66)	-3.06† (-4.91, -1.20)
	Placebo	14.7 (5.55)	-2.73 (0.67)	—
SAPS-PD Hallusinaatiot‡	NUPLAZID	11.1 (4.58)	-3.81 (0.46)	-2.01 (-3.29, -0.72)
	Placebo	10.0 (3.80)	-1.80 (0.46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4.8 (3.59)	-1.95 (0.32)	-0.94 (-1.83, -0.04)
	Placebo	4.8 (3.82)	-1.01 (0.32)	—
SD: keskihajonta; SE: keskivirhe; LS Mean: pienimmän neliösumman keskiarvo; CI: luottamusväli. *Ero (lääke miinus lumelääke) pienimmän neliösumman keskiarvon muutoksessa lähtötilanteesta. † Tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumelääke. ‡Tukianalyysi.

NUPLAZIDin vaikutus SAPS-PD:hen parani kuuden viikon tutkimusjakson aikana, kuten kuvasta 3 käy ilmi.

Kuvio 3 : SAPS-PD:n muutos lähtötilanteesta 6 viikon koko tutkimushoidon ajan

Kuvio 4 : Niiden potilaiden osuus, joiden SAPS-PD-pistemäärä parani viikon 6 lopussa (N=185)

Motorinen toimintakyky potilailla, joilla on Parkinsonin taudin psykoosiin liittyviä hallusinaatioita ja harhaluuloja

NUPLAZID 34 mg:lla ei ollut lumelääkkeeseen verrattuna vaikutusta motoriseen toimintaan, mitattuna Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II and III (UPDRS Parts II+III) -asteikon osilla II ja III (kuva 5). Pistemäärän negatiivinen muutos merkitsee paranemista. UPDRS Parts II+III -mittaria käytettiin potilaan Parkinsonin taudin tilan arviointiin 6 viikon kaksoissokkohoitojakson aikana. UPDRS-pistemäärä laskettiin päivittäisten elintoimintojen ja motorisen tutkimuksen 40 kohdan summana, ja sen vaihteluväli oli 0-160.

Kuvio 5 : Motorisen toimintakyvyn muutos lähtötilanteesta viikkoon 6 UPDRS Parts II+III (LSM – SE)

Motorisen toimintakyvyn muutos lähtötilanteesta viikkoon 6 UPDRS Parts II+III (LSM – SE)

Motorisen toimintakyvyn muutos lähtötilanteesta viikkoon 6 UPDRS Parts II+III (LSM – SE)- Kuvio

.