Kolme yleisintä aivokasvaintyyppiä ovat kallonsisäiset etäpesäkkeet, jotka leviävät muista primaarisista tautipaikoista, meningeoomat, jotka ovat useimmiten hyvänlaatuisia, ja glioblastoma multiforme (GBM), joka on yleisin ja tappavin primaarinen pahanlaatuinen aivokasvain aikuisilla. GBM:n mediaanielinaika tavanomaisen hoidon jälkeen on noin 15 kuukautta diagnoosin tekohetkestä. GBM:ään ei tällä hetkellä ole parantavia hoitovaihtoehtoja, ja hoitoon kuuluu maksimaalinen kirurginen resektio, sädehoito ja kemoterapia. Näiden hoitomuotojen tehokkuutta rajoittavat kasvaimen suuri uusiutumisaste, hoitoon liittyvä toksisuus, kehittyvä hoitoresistenssi ja jatkuva neurologinen heikkeneminen. GBM:n hoitoon on saatavilla vain vähän systeemisiä hoitomuotoja, ja temotsolomidi (TMZ) on ensisijainen ensilinjan kemoterapeuttinen aine, jota annetaan yhdessä sädehoidon kanssa kirurgisen resektion jälkeen ja myöhemmin ylläpitohoitona1. TTF-kentät (Tumor Treating Fields) ovat uusi GBM:n hoitomuoto, jonka on kehittänyt ja jonka edelläkävijänä on toiminut Novocure, maailmanlaajuinen onkologian alalla toimiva yritys. TTFields-hoidon on osoitettu tuottavan merkittävää kliinistä hyötyä GBM-potilaille.

TTFields-hoitomuoto on professori Yoram Paltin (fysiologian ja biofysiikan emeritusprofessori Technionin Israelin teknologiainstituutissa Haifassa, Israelissa) keksimä, joka esitti hypoteesin, jonka mukaan sähköiset vuorottelevat kentät keskitaajuusalueella voisivat häiritä syöpäsolujen jakaantumista ja aiheuttaa syöpäsolujen kuoleman. Professori Palti järkeili, että 100-300 kHz:n taajuusalueella olevat sähkökentät tunkeutuisivat nopeasti jakautuviin syöpäsoluihin ja häiritsisivät olennaisia prosesseja ja solurakenteita, mikä johtaisi apoptoottiseen solukuolemaan. Hypoteesinsa testaamiseksi professori Palti perusti kotilaboratorion, jossa hän osoitti onnistuneesti, että kun sitä käytetään kasvainsolukohtaisilla taajuuksilla (200 kHz GBM:n tapauksessa), vaihtuvat sähkökentät häiritsevät solunjakautumista, johtavat syöpäsolujen kuolemaan mutta säästävät terveitä soluja. Näiden tulosten rohkaisemana Novocure perustettiin vuonna 2000, ja siitä on kasvanut kansainvälinen onkologian alan yritys, jolla on yli 600 työntekijää ja toimintaa Yhdysvalloissa, Euroopassa ja Aasiassa. Lähes 20 vuotta jatkuneen tutkimuksen myötä Novocure on saavuttanut monia merkittäviä virstanpylväitä (kuva 1) ja vakiinnuttanut asemansa onkologian innovaattorina, joka on omistautunut parantamaan syöpää sairastavien ihmisten elämää.

Tt-kenttien vaikutusmekanismi

Tt-kentät ovat matalan intensiteetin, keskitaajuisia vaihtuvia sähkökenttiä, jotka vaikuttavat nopeasti jakautuviin glioomasoluihin ja muihin syöpäsoluihin2,3 erityisesti mitoottisen solunjakautumisen metafaasissa, anafaasissa ja telofaasissa. Kun syöpäsolun yli syntyy vaihteleva sähkökenttä, solun sisällä olevat varatut molekyylit liikkuvat edestakaisin ja dipolaariset molekyylit pyörivät. Riittävän suurilla taajuuksilla tällaisten molekyylien liikkuvuus vähenee. Molekyylit, joilla on suuri sähköinen dipolimomentti, kuten tubuliinidimeerit ja septiinit, joutuvat siksi suuntautumaan vaihtelevien sähkökenttien (TTFields) suunnan mukaisesti tasaisessa kenttäjakaumassa, joka syntyy soluissa metafaasin aikana. Tämä häiritsee mikrotubulusten karanmuodostusta ja septiinisäikeiden lokalisaatiota metafaasin aikana, mikä johtaa mitoottiseen katastrofiin, joka voi kulminoitua mitoottiseen solukuolemaan. Monet solut pystyvät kuitenkin etenemään metafaasista anafaasiin ja telofaasiin. Näiden vaiheiden aikana jakautuva solu saa tiimalasin muodon, kun se alkaa jakautua kahdeksi erilliseksi tytärsoluksi, mikä aiheuttaa epätasaisen vaihtelevan sähkökentän. Tämä epätasainen kenttä aiheuttaa sen, että polarisoituneet solukomponentit siirtyvät kohti kahden tyttärisolun halkomisuraa (ilmiö, jota kutsutaan dielektroforeesiksi), eivätkä jakautuvat solut pysty jakautumaan kunnolla. Kaiken kaikkiaan TTF-kenttien antimitoottinen vaikutus voi lopulta johtaa solukuolemaan tai sellaisten epänormaalisti jakautuvien solujen muodostumiseen, joilla on epätasainen määrä kromosomeja (kuva 2).

Käynnissä olevat tutkimukset viittaavat siihen, että TTF-kentät voivat myös estää DNA-vaurioiden korjautumista, heikentää solujen migraatiota ja invaasiota4 ja säätää autofagiaa5. Tuloksena syntyvissä tytärsoluissa esiintyy erilaisia solukuoleman muotoja, mukaan lukien immunogeeninen solukuolema, mikä viittaa siihen, että TTF-kenttien yhdistäminen immunoterapioihin voi tehostaa elimistön omaa kasvainvastaista immuniteettia6. Prekliinisissä tutkimuksissa ihmisen glioblastoomasolulinjoissa ja eläinkasvainmalleissa2,3,7 osoitettiin lisääntynyttä herkkyyttä kemoterapialle, kun siihen yhdistettiin TTF-kenttiä. TTFieldsin ja RT:n välillä on myös raportoitu olevan synergistinen vaikutus, mikä viittaa siihen, että GBM-potilaat voivat hyötyä tästä yhdistelmästä8.

TTFields-hoito – Optune®-annostelujärjestelmä

TTFields annetaan GBM-potilaille potilaskäyttöön tarkoitetulla, kotikäyttöön tarkoitetulla Optune-laitteella, joka tuottaa vaihtelevia sähkökenttiä potilaan ajeltuun hiuspohjaan sijoitettujen transduktorirakenteiden kautta. Ensimmäisen ja toisen sukupolven Optune-laitteet on esitetty kuvassa 3. Toisen sukupolven laitteessa on tehty suunnitteluun liittyviä parannuksia, joiden tarkoituksena on parantaa potilaiden kokemusta TTF-kenttähoidosta. Noin 1,2 kg:n painoisen kevyen rakenteen ansiosta potilaat voivat suorittaa tavanomaisia päivittäisiä toimintoja hoidon aikana (kuva 3).

Optune-järjestelmä koostuu kahdesta pääkomponentista – sähkökenttägeneraattorista ja kahdesta transduktorirakenneparista, jotka toimittavat kentät noninvasiivisesti kasvainkohtaan. Suunnittelun lisäparannuksiin kuuluu myös ruskehtavan väristen matriisien saatavuus, jotka ovat vähemmän silmiinpistäviä. Kosmeettisista syistä potilaat voivat piilottaa kentät huivin, hatun tai peruukin alle. Kannettava kenttägeneraattori voi toimia verkkovirralla tai ladattavalla akulla.

Transduktorirakenteiden tarkka sijoittelu on tärkeää TTF-kenttien kliinisen vaikutuksen optimoimiseksi. Novocure on kehittänyt NovoTAL-ohjelmistojärjestelmän, jonka avulla voidaan optimoida array-asettelut potilaan yksilöllisen pään koon, kasvaimen sijainnin ja magneettikuvaustietojen perusteella potilaan kasvaimen erityispiirteitä varten9. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että TTF-kenttien vaikutukset lisääntyvät voimakkuuden kasvaessa, mikä korostaa, että on tärkeää ymmärtää, miten TTF-kenttien voimakkuudet jakautuvat kasvaimen alueella. Käytännön keinoja kentän voimakkuuden mittaamiseksi hoidettavien potilaiden aivokudoksessa ja kasvaimissa ei ole. Simuloinnit ja mallintaminen ovat ensisijaisia välineitä näiden välttämättömien tietojen saamiseksi (kuva 4). Simulointiin perustuvat tutkimukset, joissa on käytetty realistisia pään malleja, ovat osoittaneet, että TTK-kentät läpäisevät tehokkaasti aivo- ja kasvainkudoksen. Kentän jakauma on heterogeeninen ja riippuu yksittäisen potilaan anatomiasta, eri kudostyyppien fysikaalisista ominaisuuksista ja kasvaimen sijainnista10. NovoTAL-järjestelmän avulla voidaan siksi optimoida arrayjen sijainti siten, että yksittäisen potilaan kasvainalueelle saadaan maksimaalinen kentän intensiteetti10,11.

TTF-kenttien kliininen kehittäminen Glioblastoma multiforme -taudin hoitoon

Varhaiset prekliiniset tiedot osoittivat, että TTF-kentät pysäyttivät solujen proliferaation eläinkasvainmalleissa ja että niillä oli additiivinen hoitovaikutus, kun ne yhdistettiin solunsalpaajahoitoon2,3 Erilaisissa syövissä tehdyn ensimmäisen in-man-tutkimuksen rohkaisevat tulokset johtivat siihen, että vuonna 2004 aloitettiin kliininen pilottitutkimus (EF-07), johon osallistui 20 uusiutunutta ja äskettäin diagnosoitua GBM-potilasta ja jossa validoitiin GBM:n hoidon toteuttamiskelpoisuus TTF-kentillä2,3. Pilottitutkimuksen potilaista neljä on edelleen elossa12. Myöhemmin tehdyssä vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa EF-11 osoitettiin TTF-kenttien teho ja turvallisuus uusiutuneen GBM:n hoidossa13 , minkä seurauksena Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi TTF-kentät vuonna 2011.

Stupp ym. raportoivat vuonna 20051 tutkimuksesta, jota pidetään vielä tänäkin päivänä lopullisena protokollana äskettäin diagnosoidun GBM:n hoidossa ja jota kutsutaan joskus Stuppin protokollaksi. Maksimaalisen turvallisen kirurgisen kasvaimen poiston jälkeen potilas sai RT:tä ja TMZ:tä, jota seurasi TMZ:n ylläpitohoito. Verrattuna pelkkään RT-hoitoon RT:n ja TMZ:n yhdistelmä pidensi GBM-potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaania merkittävästi 2,5 kuukaudella (kokonaiselossaoloajan mediaani 12,1 kuukautta ja 14,6 kuukautta), ja pelkän RT:n ja TMZ:n yhdistelmähoitoryhmän GBM-potilaiden kahden vuoden elossaoloprosentti oli 10,4 prosenttia verrattuna 26,5 prosenttiin. Nämä tulokset olivat tuolloin uraauurtavia.

Novocure käynnisti toisen vaiheen III kliinisen tutkimuksen (EF-14) vasta diagnosoidulle GBM:lle testatakseen TTFieldsin tehoa ja turvallisuutta yhdessä TMZ:n ylläpitohoidon kanssa. Vuonna 2015 Stupp ym. julkaisivat vaiheen III EF-14-tutkimuksen välivaiheen14 ja vuonna 2017 lopulliset tulokset15 , jotka osoittivat, että TTFieldsin lisääminen Stuppin protokollan ylläpitovaiheeseen paransi entisestään etenemisvapaata elossaoloaikaa (PFS) ja kokonaiselossaoloaikaa (OS) äskettäin diagnosoidulla GBM-potilailla. TTFieldsin lisääminen TMZ:n ylläpitohoitoon pidensi käyttöikää merkittävästi 4,9 kuukaudella verrattuna pelkkää TMZ:tä saaneisiin potilaisiin (20,9 kuukautta ja 16,0 kuukautta)15. EF-14-tutkimuksen potilaille oli jo ennen tutkimukseen osallistumista tehty maksimaalinen kirurginen resektio, jota seurasi TTFM ja TMZ, ja mediaaniaika diagnoosista satunnaistamiseen oli molemmissa ryhmissä 3,8 kuukautta. Näin ollen TTFields plus TMZ -ryhmän OS:n mediaani oli 24,7 kuukautta diagnoosista. TTFields plus TMZ -hoitoa saavien potilaiden kahden vuoden ja viiden vuoden elossaololuvut satunnaistamisesta olivat 43 % ja 13 %, kun taas pelkkää TMZ:tä saavien potilaiden elossaololuvut olivat 31 % ja 5 %. Nämä tiedot johtivat siihen, että FDA hyväksyi TTFields-hoidon yhdessä TMZ:n kanssa vasta diagnosoitujen GBM-potilaiden hoitoon vuonna 2015. Näiden tulosten merkitys näkyy National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) kliinisen käytännön ohjeiden kategorian 1 suosituksessa, joka koskee TTFields-hoitoa yhdessä TMZ:n kanssa vasta diagnosoidun GBM:n vakiohoitovaihtoehtona16. Tuore analyysi, jossa EF-14-tutkimuksen tuloksiin sovellettiin integroitua eloonjäämismallia17 , osoitti, että TTFields- ja TMZ-hoitoa saaneiden potilaiden elossaoloaika kasvoi 1,8 vuodella (TTFields- ja TMZ-hoito 4,2 vuotta verrattuna pelkkään TMZ-hoitoon 2,4 vuotta). TTFields-hoidon aloittamisen jälkeen vuonna 2 elossa olevilla potilailla oli 20,7 prosentin todennäköisyys selvitä vuoteen 10.

TTFieldsin ainutlaatuinen vaikutusmekanismi korostaa sen tehokkaaseen antoon ja kliiniseen hyötyyn liittyviä keskeisiä seikkoja. Toisin kuin kemoterapeuttiset aineet, TTFields on aktiivinen vain silloin, kun kenttärakenteet on kiinnitetty päänahkaan ja vaihtuvat sähkökentät syntyvät transduktorirakenteiden välille. Koska TTFields on paikallinen ja ei-invasiivinen kohdennettu hoito, sen etuna on, että sillä vältetään kemoterapiaan ja kohdennettuihin systeemisiin hoitoihin liittyvät systeemiset haittavaikutukset. Ensisijainen hoitoon liittyvä haittavaikutus, jota jotkut TTFields-hoitoa saavat potilaat kokevat, on matriisien alapuolella oleva ihoärsytys, joka on ennustettavissa ja suurimmassa osassa tapauksia helposti hallittavissa. Systeemisten haittavaikutusten puuttumisen ansiosta TTFields-hoito voidaan mahdollisesti yhdistää muihin hoitomuotoihin, ja TTFields-hoito voi tarjota synergistisiä kliinisiä hyötyjä kohdennettujen hoitojen kanssa ilman systeemisiä haittavaikutuksia. Terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQoL) on merkittävä huolenaihe aivokasvainten hoidossa, eikä TTFieldsin ja TMZ:n yhdistelmällä ollut negatiivista vaikutusta GBM-potilaiden elämänlaatuun lukuun ottamatta ihon kutinaa18 , joka on odotettavissa oleva seuraus siitä, että transduraattorirakenteita levitetään pitkäkestoisesti potilaan ajeltuun päänahkaan. TTFields-hoitoa saaneilla potilailla havaittuun pidempään PFS:ään liittyi itse asiassa pidempi aika etenemiseen liittyvään heikkenemiseen useilla tärkeillä HRQoL-asteikoilla.

Toisin kuin systeemiset syöpähoidot, TTF-kentät vaikuttavat vain nopeasti jakautuviin syöpäsoluihin sillä aikaa, kun anturirakenteet on kiinnitetty päänahkaan ja TTF-kentät ovat aktiivisia. Näin ollen laitteen keskimääräinen päivittäinen käyttö (tai hoitomyöntyvyys) on ratkaiseva tekijä kliinisen hyödyn kannalta. Vaiheen III GBM-tutkimukset osoittivat eloonjäämisetua potilaille, joiden kuukausittainen hoitomyöntyvyys oli enintään ≥75 %. Lisäanalyysit osoittivat, että eloonjäämistulokset paranevat jo >50 %:n hoitomyöntyvyydestä alkaen ja että 90 %:n hoitomyöntyvyyden saavuttaneilla potilailla on suurin hyöty viidessä vuodessa, jolloin 29,3 % potilaista on edelleen elossa19.

Käynnissä oleva TTFields-tutkimus aivosyövässä ja muissa kasvaintyypeissä

TTFields on innovatiivinen hoitomuoto, joka on hyväksytty sekä äskettäin diagnosoidun että uusiutuneen GBM:n hoidossa Yhdysvalloissa, Euroopassa ja Japanissa. Vaikutusmekanismilla on merkitystä myös muissa syövissä. Novocure jatkaa TTFieldsin käytön tutkimista useissa keskushermoston syövissä, mukaan lukien ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) aivometastaasit, meneillään olevassa vaiheen III METIS-tutkimuksessa. GBM:ssä saavutetun hoitomenestyksen perusteella TTF-kenttiä tutkitaan useissa muissa aivojen ulkopuolisissa kiinteissä kasvaimissa20. Vaiheen II kliiniset tutkimukset on saatu päätökseen mesotelioomassa, munasarjasyövässä, NSCLC:ssä ja haiman adenokarsinoomassa. Vaiheen III tutkimukset ovat käynnissä haiman adenokarsinoomassa ja NSCLC:ssä. FDA on luokitellut TTFields-annostelujärjestelmän humanitaarisessa tarkoituksessa käytettäväksi laitteeksi keuhkopussin mesoteliooman hoitoon.

Potilaat ovat edelleen Novocuren työn ytimessä, ja ne ohjaavat meitä eteenpäin tavoitteessamme tarjota uudenlaista, turvallista ja tehokasta syöpähoitoa, joka pidentää elossaoloaikaa säilyttäen samalla potilaiden elämänlaadun.