Aloitettuaan uransa vuonna 2001 Mills eteni työskentelemään useiden muotifirmojen kanssa, erityisesti Wilhelmina Modelsin kanssa, josta hän aloitti mallielämänsä. Vuonna 2004 Mills debytoi kiitoratamallina Guccin ja Yves Saint Laurentin syysmallistoissa Milanossa ja Pariisissa. Vuoden 2005 alussa hän allekirjoitti sopimuksen Dolce & Gabbanan kanssa.

Hän on ollut Dolce & Gabbanan, Versacen ja Michael Korsin näytösten vakiokasvo jo useiden kausien ajan. Vuonna 2009 Mills esiintyi alastomassa Dolce & Gabbana Anthology -tuoksukampanjassa yhdessä muiden tunnettujen mallien, kuten Claudia Schifferin, Naomi Campbellin ja Tyson Balloun, kanssa.

Vuonna 2010 hän esiintyi Sinkkuelämää 2 -elokuvassa (Sex and the City 2) vastapäätä Kim Cattrallin hahmoa, Samantha Jonesia. Millsistä tuli yksi niistä malleista, jotka tähdittivät Lacosten ”new look” -kampanjaa tammikuussa 2011, erilaista mainoskonseptia uudella iskulauseella ”Unconventional Chic”. Mert ja Marcus kuvasivat mainokset, joissa mallit pukeutuivat Lacosten ikonisiin valkoisiin poolopaitoihin, jotka oli puettu hienojen mustien iltapukujen päälle.

Vuosina 2011 ja 2012 Mills esiintyi CBS:n komediasarjassa 2 Broke Girls Maxin (Kat Dennings) poikaystävän Robbien roolissa. Hän teki myös cameo-esiintymisen Taylor Swiftin vuonna 2012 julkaistussa We Are Never Ever Getting Back Together -videossa Taylor Swiftin entisenä rakkauden kohteena.

Vuonna 2012 Mills sijoittui Models.comin ”The Money Guys” -listalla kolmanneksi.

Vuonna 2013 Mills sijoittui listalla viidenneksi.

Vuonna 2012 Mills näytteli lyhytelokuvassa Candyland, jonka käsikirjoittajaksi ja ohjaajaksi nimettiin ja joka oli Jouri Smit. Elokuva on 19-minuuttinen taide-elokuva, joka osoittaa musertavasti, missä määrin reseptilääkkeiden väärinkäyttö on saavuttanut epidemian tason. Elokuva on mykkä elokuva, mutta mykkä sillä tavalla, että vaikka ympäristön äänet kuuluvat, äänet eivät kuulu.

Vuonna 2013 Mills näytteli Victoria Mahoneyn ohjaamassa lyhytelokuvassa WRACKED, jonka hän myös käsikirjoitti ja tuotti yhdessä. Mills näyttelee Seania, joka palaa kotiin kärsittyään viiden vuoden vankilatuomion ja joutuu kamppailemaan ”keskeytyneen elämän jäänteiden kanssa”. Tästä roolista Mills voitti parhaan näyttelijän palkinnon vuoden 2013 Golden Egg -elokuvafestivaaleilla. Elokuva oli ehdolla myös parhaasta lyhytelokuvasta ja parhaasta miessivuosasta (Beau Knapp).

Mills oli yhtenä kasvoista Detailsin syyskuun 2015 numeron kansikuvamallina yhdessä kolmenkymmenen muun huippumiesmallin kanssa, jonka valokuvasi Mark Seliger.

Vuonna 2018 Mills näytteli elokuvassa The Brave ylikonstaapeli Joseph ”McG” McGuirea yhdessä Mike Vogelin ja Anne Hechen kanssa. Hän esitti taistelulääkäriä, joka työskentelee armeijan tiedustelu-upseerien eliittiryhmässä.

Vuonna 2019 Mills näytteli The Enemy Within -elokuvassa erikoisagentti Jason Braggia yhdessä Jennifer Carpenterin ja Morris Chestnutin kanssa.

Vuonna 2020 Mills liittyi The Falcon and the Winter Soldierin näyttelijöihin.