CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action: Nimodipiini on kalsiumkanavan salpaaja. Sileiden lihassolujen supistumisprosessit ovat riippuvaisia kalsiumioneista, jotka kulkeutuvat näihin soluihin depolarisaation aikana hitaina ionitransmembraanivirtoina. Nimodipiini estää kalsiumionien siirtymistä näihin soluihin ja siten estää verisuonten sileän lihaksen supistuksia. Eläinkokeissa nimodipiinillä oli suurempi vaikutus aivovaltimoihin kuin muualla elimistössä oleviin valtimoihin, ehkä siksi, että se on erittäin lipofiilinen, minkä ansiosta se pystyy ylittämään veri-aivoesteen; nimodipiinipitoisuuksia on havaittu nimodipiinihoitoa saaneiden subaraknoidaalivuodosta kärsivien potilaiden aivo-selkäydinnesteessä jopa 12,5 ng/ml. Nimodipiinin tarkkaa vaikutusmekanismia ihmisillä ei tunneta. Vaikka jäljempänä kuvatut kliiniset tutkimukset osoittavat, että nimodipiinillä on suotuisa vaikutus SAH:n jälkeisen aivovaskospasmin aiheuttamien neurologisten vajaatoimintojen vakavuuteen, ei ole arteriografista näyttöä siitä, että lääke joko estäisi tai lievittäisi näiden valtimoiden spasmia. Ei kuitenkaan tiedetä, oliko käytetty arteriografinen menetelmä riittävä havaitsemaan kliinisesti merkittävää vaikutusta vasospasmiin, jos sellaista oli, vai ei.

Farmakokinetiikka ja metabolia: Ihmisellä nimodipiini imeytyy nopeasti oraalisen annostelun jälkeen, ja huippupitoisuudet saavutetaan yleensä yhden tunnin kuluessa. Terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 8-9 tuntia, mutta aikaisemmat eliminaationopeudet ovat paljon nopeampia, mikä vastaa 1-2 tunnin puoliintumisaikaa; seurauksena on tarve tiheään (4 tunnin välein) annosteluun. Merkkejä kertymisestä ei ilmennyt, kun nimodipiinia annettiin kolme kertaa päivässä seitsemän päivän ajan. Nimodipiini sitoutuu yli 95-prosenttisesti plasman proteiineihin. Sitoutuminen oli pitoisuudesta riippumatonta välillä 10 ng/ml-10 µg/ml. Nimodipiini eliminoituu lähes yksinomaan metaboliitteina, ja alle 1 % poistuu virtsasta muuttumattomana lääkkeenä. On tunnistettu lukuisia metaboliitteja, jotka kaikki ovat joko inaktiivisia tai huomattavasti vähemmän aktiivisia kuin kantayhdiste. Suuren ensikierron metabolian vuoksi nimodipiinin biologinen hyötyosuus on keskimäärin 13 % oraalisen annostelun jälkeen. Biologinen hyötyosuus on merkittävästi suurentunut maksakirroosia sairastavilla potilailla, jolloin Cmax on noin kaksinkertainen normaalipotilaisiin verrattuna, mikä edellyttää annoksen pienentämistä tässä potilasryhmässä (ks. kohta ANNOSTUS JA ANNOSTUS). Tutkimuksessa, johon osallistui 24 tervettä miesvapaaehtoista, nimodipiinikapselien antaminen tavanomaisen aamiaisen jälkeen johti 68 % pienempään huippupitoisuuteen plasmassa ja 38 % pienempään biologiseen hyötyosuuteen verrattuna annosteluun paastoiduissa olosuhteissa.

Yksittäisessä rinnakkaisryhmätutkimuksessa, johon osallistui 24 iäkästä koehenkilöä (iältään 59-79-vuotiaita) ja 24 nuorempaa koehenkilöä (iältään 22-40-vuotiaita), nimodipiinin havaitut AUC- ja Cmax-arvot olivat iäkkäämmällä populaatiolla noin 2 kertaa korkeammat kuin nuoremmilla tutkimushenkilöillä oraalisen annostelun jälkeen (annosteltiin 30 mg:n suuruisena kerta-annoksena, ja annosteltiin tasaantuneeseen olotilaan 30 mg:n annoksella 6 vuorokauden ajan vuorokauden välein). Näiden ikään liittyvien farmakokineettisten erojen kliinistä vastetta ei kuitenkaan pidetty merkittävänä. (Ks. kohta VAROITUKSET: Geriatrinen käyttö.)

Kliiniset tutkimukset: Nimodipiinin on osoitettu neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa vähentävän vasospasmin aiheuttamien neurologisten vajaatoimintojen vaikeusastetta potilailla, joilla on äskettäin ollut subaraknoidaalivuoto (SAH). Tutkimuksissa käytettiin annoksia, jotka vaihtelivat 20-30 mg:sta 90 mg:aan 4 tunnin välein, ja lääkettä annettiin 21 päivän ajan kolmessa tutkimuksessa ja vähintään 18 päivän ajan toisessa tutkimuksessa. Kolmessa neljästä tutkimuksesta potilaita seurattiin 3-6 kuukauden ajan. Kolmessa tutkimuksessa tutkittiin suhteellisen hyväkuntoisia potilaita, joista kaikki tai suurin osa kuului Huntin ja Hessin luokkiin I-III (olennaisesti vailla fokaalisia puutteita ensimmäisen verenvuodon jälkeen). Neljännessä tutkimuksessa tutkittiin paljon sairaampia potilaita, jotka kuuluivat Huntin ja Hessin luokkiin III-V. Kaksi tutkimusta, yksi yhdysvaltalainen ja yksi ranskalainen, olivat rakenteeltaan samankaltaisia, ja niissä oli suhteellisen huonokuntoisia SAH:ta sairastaneita potilaita, jotka satunnaistettiin nimodipiiniin tai plaseboon. Kummassakin tutkimuksessa arvioitiin, johtuiko myöhään kehittynyt vajaatoiminta kouristuksesta vai muista syistä, ja vajaatoiminta luokiteltiin. Molemmissa tutkimuksissa osoitettiin, että nimodipiiniryhmässä oli huomattavasti vähemmän spasmista johtuvia vakavia vajaatoimintoja; toisessa (ranskalaisessa) tutkimuksessa osoitettiin vähemmän spasmiin liittyviä kaikenasteisia vajaatoimintoja. Vaikutusta muihin kuin spasmiin liittyviin vajaatoimintoihin ei havaittu.

Kolmas, laaja tutkimus tehtiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa SAH-potilailla, joilla oli kaikki vaikeusasteet (mutta 89 % kuului asteisiin I-III). Nimodipiinia annosteltiin 60 mg 4 tunnin välein. Tuloksia ei määritelty spasmiin liittyviksi tai ei, mutta infarktin ja vakavasti vammauttavan neurologisen lopputuloksen kokonaismäärä väheni merkittävästi kolmen kuukauden kuluttua:

Kanadalaiseen tutkimukseen otettiin mukaan paljon sairaampia potilaita (Huntin ja Hessin asteet III-V), joilla oli korkea kuolleisuus- ja invaliditeettiluvun taso, ja siinä käytettiin 90 mg:n annosta neljän tunnin välein, mutta se oli muutoin samankaltainen kuin kahdessa ensin mainitussa. Analyysi viivästyneistä iskeemisistä vajaatoiminnoista, joista monet johtuvat kouristuksista, osoitti, että kouristuksiin liittyvät vajaatoiminnot vähenivät merkittävästi. Analysoiduista potilaista (72 nimodipiini, 82 lumelääke) saatiin seuraavat tulokset.

Kun kanadalaisten ja brittiläisten tutkimusten tiedot yhdistettiin, hoitojen välinen ero onnistumisprosentissa (eli hyvä toipuminen) Glasgow Outcome Scale -asteikolla oli 25,3 % (nimodipiini) verrattuna 10,9 %:iin (lumelääke) Huntin ja Hessin luokkien IV tai V osalta. Alla olevasta taulukosta käy ilmi, että nimodipiinilla on taipumus parantaa niiden SAH-potilaiden hyvää toipumista, joiden neurologinen tila on huono post-ictus -tilanteen jälkeen, ja samalla vähentää niiden potilaiden lukumäärää, joilla on vaikea invaliditeetti ja jotka selviytyvät vegetatiivisesti.

Annostutkimuksessa, jossa verrattiin 30, 60 ja 90 mg:n annoksia, todettiin yleisesti ottaen vähäinen määrä kouristuksiin liittyviä neurologisia puutteita, mutta ei annos-vastesuhdetta.