Barker suunnitteli jatkavansa lääketieteen opintojaan, mutta hänen äitinsä ilmoitti hänet The Clothes Show -ohjelman televisioituun mallihakuun. Hän pääsi ohjelmassa finalistiksi, mikä aloitti hänen malliuransa. Hän toimi mallina noin 10 vuoden ajan Lontoossa, Milanossa, Pariisissa ja New Yorkissa. Nuorena mallina hän huomasi, että muotiteollisuus oli muuttumassa – ”mallit olivat kutistumassa ja 180-senttinen, hyvin rakennettu miesmalli ei myynyt”. Vuonna 1996 hän siirtyi mallista muotikuvaajaksi.
Barker avasi valokuvausstudion, StudioNB:n, Manhattanin nykyään muodikkaalla Meatpacking Districtillä. Hän on kuvannut pääkirjoituksia GQ:lle, Interviewille, Seventeenille, Town & Countrylle (aikakauslehti), Luckylle, Tatlerille ja Coverille sekä mainoskampanjoita Land’s Endille, Levieville, Nicole Millerille, Nine Westille, Ted Bakerille, Jordachelle, Pamella Rollandille, Beefeaterille, Fordille ja Sonylle.
Barker oli tuomarina Tyra Banksin tosi-tv-ohjelmassa America’s Next Top Model 17 jakson ajan. Hän oli myös tuomarina vuoden 2007 Miss America -kilpailussa ja vuoden 2012 Miss Universum -kilpailussa. Hän on VH1:n valokuvaukseen perustuvan The Shot -tosi-tv-kilpailun vastaava tuottaja. Vuonna 2013 Barkerista tuli The Facen juontaja.
Barker esiintyi valokuvaajana Canada’s Next Top Model -ohjelman kolmannessa jaksossa ja Uuden-Seelannin Next Top Model -ohjelman ensimmäisen jakson 10. jaksossa. Hän esiintyi vierailevana tuomarina ja valokuvaajana Mexico’s Next Top Model -ohjelman ensimmäisessä jaksossa ja vieraili Beneluxin Next Top Model -ohjelman toisessa jaksossa.
Hänen ohjaajadebyyttinsä oli dokumenttielokuva, jonka hän myös tuotti nimeltään A Sealed Fate? Sitä seurasivat Generation Free ja Haiti: Hunger and Hope, jotka toimivat yhteistyössä The Humane Society of the United Statesin, Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundationin ja Edeyo Foundationin kanssa tuodakseen esiin niiden aiheita. Barker on myös Make-A-Wish Foundationin, Do Somethingin, The United Nation Foundationin Girl Up -aloitteen julkkislähettiläs ja Fashion Targets Breast Cancer -kampanjan kuvaaja.
Barker on tunnettujen tuotemerkkien, kuten Microsoftin, Sonyn, Crest White Stripsin ja Nine Westin tiedottaja. Hän esiintyi Justin Timberlaken ja Peyton Manningin rinnalla Sonyn vuoden 2010 kansallisessa mainoskampanjassa. Hän on esiintynyt televisiossa ja elokuvissa, isännöinyt tapahtumia ja juontajana. Barker esiintyi julkkistuomarina vuoden 2008 Miss America -kilpailussa, ja hänellä oli cameorooleja useissa televisiosarjoissa, kuten The Young and the Restless, Privileged, Stylista, Style Her Famous ja Ugly Betty, sekä cameorooli näytelmäelokuvassa Arthur (2011), jossa esiintyivät Jennifer Garner, Russell Brand, Nick Nolte ja Helen Mirren. Hän on juontanut ja esitellyt monia tapahtumia, kuten Fox Broadcasting Companyn Emmy-palkintoja vuosina 2007, 2008 ja 2010, Go Green -gaaloja New Yorkissa vuosina 2008 ja 2009, Genesis Awards -palkintoja ja Global Fashion Awards -palkintoja vuonna 2010. Vuonna 2017 Barkerista tuli Uuden-Seelannin viinitilan Invivon virallinen ”glambassador”.Barker julkaisi kauneuskirjan Nigel Barker’s Beauty Equation: Revealing a Better and More Beautiful You, joka julkaistiin syyskuussa 2010 Abrams Imagelta. Kirja ohjaa lukijaa läpi sarjan omakuva- ja päiväkirjahaasteita, jotka auttavat häntä löytämään sisäisen kauneutensa rakentamalla itseluottamusta ja itsetuntoa ja siten parantamaan ulkoista kauneuttaan.
Vuonna 2009 Barker avasi valokuvanäyttelyn, Haiti: Hunger and Hope (Nälkä ja toivo) -näyttelyn Milk Galleryssa New Yorkissa. Hänen työnsä Haitilla toi hänelle Do Something with Style Award -ehdokkuuden VH1 Do Something Awards -ohjelmasta. Vh1:n tuottama palkintoshow on omistettu kunnioittamaan ihmisiä, jotka tekevät hyvää, ja sen takana on Do Something -järjestö, joka pyrkii voimaannuttamaan, juhlistamaan ja inspiroimaan nuoria.
Barker teki yhteistyötä Taylor Swiftin kanssa kuvatakseen hänestä valokuvakirjan nimeltä 8 hours, joka ilmestyi marraskuussa 2012. Syyskuussa 2013 Barker kuvasi Nadia Lackan, Liliane Ferrarezi, Jordan & Zac Stenmarkin ’Bedtime Stories’ -teoksessa, joka oli esillä Numero Russia -lehden syyskuun numerossa.
Vuonna 2016 hän oli yksi vierailevista tuomareista Miss USA 2016 -kilpailun loppukilpailussa, joka järjestettiin T-Mobile Arenalla Las Vegasissa Nevadassa, Yhdysvalloissa. Myös vuonna 2016 Barker teki Adoraman kanssa uuden web-sarjan ”Top Photographer”, joka sai inspiraationsa ”Top Modelista”. Kauden voittaja oli Academy of Art Universityn alumni Scott Borrero.
Vuosina 2017, 2018 ja 2019 hän osallistui Holland’s Next Top Model -sarjan (jaksot 10-12) tuomarina. Vuonna 2018 hän liittyi Holland’s Next Top Modelin spin-offin Curvy Supermodel -ohjelman ensimmäisen kauden tuomaristoon.