Historiallinen näkökulma
Neuroendokrinologian ala on laajentunut alkuperäisestä keskittymisestään hypotalamuksen aivolisäkehormonien erittymisen ohjaukseen kattamaan useita vastavuoroisia vuorovaikutuksia keskushermoston (CNS) ja endokriinisten systeemien välillä hallittaessa homeostaasiaa ja fysiologisia reaktioita ympäristöön liittyviin reaktioihin. Vaikka monet näistä käsitteistä ovat suhteellisen uusia, hypotalamuksen ja aivolisäkkeen läheinen vuorovaikutus tunnustettiin jo yli sata vuotta sitten. Esimerkiksi 1800-luvun lopulla kliinikot, kuten Alfred Fröhlich, kuvasivat liikalihavuutta ja hedelmättömyyttä aiheuttavaa tilaa, jota kutsuttiin adiposogenitaaliseksi dystrofiaksi potilailla, joilla oli sellarikasvaimia.1 Tämä tila tuli sittemmin tunnetuksi Fröhlichin oireyhtymänä, ja siihen liittyi useimmiten liiallisen ihonalaisen rasvan kertyminen, hypogonadotrofinen hypogonadismi ja kasvun hidastuminen.
Oliko tämä oireyhtymä seurausta itse aivolisäkkeen vai sen yläpuolella olevan hypotalamuksen vammasta, oli erittäin kiistanalaista. Useat endokrinologian alan johtajat, mukaan lukien Cushing ja hänen kollegansa, väittivät, että oireyhtymä johtui aivolisäkkeen häiriöstä.2 Kokeelliset todisteet alkoivat kuitenkin kerääntyä siitä, että hypotalamus osallistui jollain tavalla aivolisäkkeen ohjaukseen. Esimerkiksi Aschner osoitti koirilla, että aivolisäkkeen tarkka poistaminen ilman, että sen yläpuolella oleva hypotalamus vaurioitui, ei johtanut lihavuuteen.3 . Myöhemmin Hetheringtonin ja Ransonin uraauurtavat tutkimukset osoittivat, että mediaalisen tyvitumakkeen hypotalamuksen stereotaksinen tuhoaminen elektrolyyttisillä vaurioilla, jotka säästivät aivolisäkkeen, johti sairaalloiseen liikalihavuuteen ja neuroendokriinisiin häiriöihin, jotka olivat samanlaisia kuin Fröhlichin kuvaamilla potilailla.4 Nämä ja myöhemmät tutkimukset osoittivat selvästi, että normaali hormonitoiminta edellyttää ehjää hypotalamusta. Mekanismit, joilla hypotalamus osallistui hormonitoiminnan säätelyyn, jäivät kuitenkin vielä vuosiksi selvittämättä. Nyt tiedämme, että Fröhlichin oireyhtymän ja ventromediaalisen hypotalamuksen vaurio-oireyhtymän fenotyypit johtuvat todennäköisesti aivolisäkkeen hormonien eritystä ja energiahomeostaasia säätelevien keskeisten hypotalamuksen hermosolujen toimintahäiriöstä tai tuhoutumisesta.
Neuroendokrinologian ala otti merkittävän edistysaskeleen, kun useat ryhmät, erityisesti Ernst ja Berta Scharrer, havaitsivat, että hypotalamuksen hermosolut olivat niiden aksonien lähtökohta, jotka muodostivat neuraalisen aivosolun (ks. kohta ”Hermosolun eritys”). Aivolisäkkeen etuosan hypotalamuksen ohjaus jäi kuitenkin epäselväksi. Esimerkiksi Popa ja Fielding tunnistivat hypotalamuksen mediaalisen eminenssin ja aivolisäkkeen etuosan yhdistävät aivolisäkkeen portaaliverisuonet.5 Vaikka he arvostivat sitä, että tämä verisuonisto tarjosi yhteyden hypotalamuksen ja aivolisäkkeen välille, he olettivat tuolloin, että veri virtasi aivolisäkkeestä aivoihin asti. Wislockin ja Kingin tekemät anatomiset tutkimukset tukivat käsitystä, jonka mukaan veri virtasi hypotalamuksesta aivolisäkkeeseen.6 Myöhemmissä tutkimuksissa, muun muassa Geoffrey Harrisin uraauurtavassa työssä, todettiin, että veri virtasi hypotalamuksesta mediaanieminenssin kohdalta aivolisäkkeen etuosaan.7 Tämä tuki käsitystä, jonka mukaan hypotalamus kontrolloi aivolisäkkeen etulohkon toimintaa epäsuorasti, ja johti nykyään hyväksyttyyn hypofyysi-portti-kemotransmitterihypoteesiin.
Sittemmin useissa tärkeissä tutkimuksissa, erityisesti Schallyn ja kollegoiden sekä Guilleminin ryhmän tutkimuksissa, todettiin, että hypotalamus kontrolloi tiukasti aivolisäkkeen etulohkoa.8,9 Molemmat ryhmät identifioivat useita peptidihormoneja vapauttavia peptidihormonifaktoreiden peptidihormonifaktoreiksi luokiteltavia tekijöitä (ks. myöhemmät kohdat). Nämä perustavanlaatuiset tutkimukset johtivat lääketieteen Nobel-palkinnon myöntämiseen Andrew Schallylle ja Roger Guilleminille vuonna 1977. Nyt tiedämme, että nämä vapauttavat tekijät ovat perustavanlaatuinen linkki keskushermoston ja hormonitoiminnan ohjauksen välillä. Lisäksi nämä neuropeptidit ovat hyvin konservoituneita eri lajeissa, ja ne ovat välttämättömiä lisääntymiselle, kasvulle ja aineenvaihdunnalle. Näiden tekijöiden anatomia, fysiologia ja genetiikka muodostavat pääosan tästä luvusta.
Neljän viime vuosikymmenen aikana työ neuroendokrinologian alalla on edistynyt edelleen useilla rintamilla. Hypotalamuksen vapauttavien tekijöiden käyttämien spesifisten G-proteiinikytkentäisten reseptorien (GPCR) kloonaus ja karakterisointi ovat auttaneet määrittelemään vapauttavien tekijöiden käyttämät signalointimekanismit. Näiden reseptorien jakautumisen karakterisointi on osoittanut yleisesti reseptorien ilmentymisen aivoissa ja muissa perifeerisissä kudoksissa kuin aivolisäkkeessä, mikä viittaa siihen, että neuropeptidien vapauttavilla tekijöillä on useita fysiologisia tehtäviä. Lopuksi on tapahtunut valtavaa edistystä ymmärryksessämme hypofyseotrooppisiin neuroneihin kohdistuvista sekä hermoston että humoraalisista säätelytekijöistä.
Vuonna 1994 löydetty rasvahormoni leptiini10 on esimerkki humoraalisesta tekijästä, jolla on syvällisiä vaikutuksia useisiin neuroendokriinisiin virtapiireihin.11 Verenkierrossa olevan leptiinin väheneminen on vastuussa kilpirauhasen ja lisääntymiselimistön akselien suppressiosta nälkävastuksen aikana. Myöhemmin löydetty greliini12 , vatsapeptidi, joka säätelee ruokahalua ja vaikuttaa myös useisiin neuroendokriinisiin akseleihin, osoittaa, että hypotalamuksen vapauttajahormonien säätelystä on vielä paljon opittavaa. Perinteisesti on ollut erittäin vaikeaa tutkia vapauttavien tekijöiden geeniekspressiota tai vapauttavien tekijöiden neuronien spesifistä säätelyä, koska neuronien määrä on pieni ja joissakin tapauksissa ne ovat hajallaan. Siirtogeenisillä kokeilla on tuotettu hiiriä, joissa fluoresoivien merkkiproteiinien ilmentyminen on kohdennettu erityisesti gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) neuroneihin13 ja kaarikäytävän pro-opiomelanokortiinin (POMC) neuroneihin14 . Tämä tekniikka mahdollistaa hypotalamuksen neuronien elektrofysiologisten ominaisuuksien yksityiskohtaisen tutkimisen natiivimmassa kontekstissa viipalevalmisteissa tai organotyyppisissä viljelmissä.
Vaikka suuri osa neuroendokrinologian alasta on keskittynyt hypotalamuksen vapauttaviin tekijöihin ja niiden lisääntymisen, kasvun, kehityksen, nestetasapainon ja stressivasteen hallintaan aivolisäkkeen hormonituotannon hallinnan kautta, termi neuroendokrinologia on alkanut merkitä endokriinisen ja hermoston vuorovaikutuksen tutkimista homeostaasin säätelyssä. Neuroendokrinologian ala on kuitenkin laajentunut entisestään, koska erilaiset perustutkimuksen osa-alueet ovat usein olleet perustavanlaatuisia neuroendokriinisen järjestelmän ymmärtämisen kannalta, ja sen tutkijat ovat näin ollen puolustaneet sitä. Näihin alueisiin kuuluvat neuropeptidien rakenteen, toiminnan ja vaikutusmekanismien tutkiminen, hermoston eritys, hypotalamuksen neuroanatomia, GPCR:n rakenne, toiminta ja signalointi, aineiden kulkeutuminen aivoihin ja hormonien vaikutus aivoihin. Lisäksi homeostaattisiin järjestelmiin liittyy usein integroituja hormonaalisia, autonomisia ja käyttäytymisreaktioita. Monissa näistä järjestelmistä (esim. energian homeostaasi, immuunitoiminta) klassiset neuroendokriiniset akselit ovat tärkeitä mutta eivät autonomisia reittejä, ja näitä aiheita tutkitaan usein myös neuroendokrinologian yhteydessä.
Tässä luvussa esitellään hermostollisen erityksen käsitteitä, hypotalamus-aivolisäkeyksikön neuroanatomiaa ja neurohypofyysi- ja adenohypofyysi-yksikköjen hallinnan kannalta merkityksellisimpiä keskushermoston rakenteita. Sitten kuvataan kukin klassinen hypotalamus-aivolisäke-akseli, mukaan lukien immuunijärjestelmän tarkastelu ja sen integroituminen neuroendokriiniseen toimintaan. Lopuksi tarkastellaan endokriinisen toiminnan hermostollisen säätelyn häiriöiden patofysiologiaa. Energiatalouden homeostaasin neuroendokrinologiaa tarkastellaan kattavasti luvussa 35.
.