Nature Versus Nurture Versus Noise

Tutkijat pitävät tyypillisesti solun tai organismin fenotyyppiä – ominaisuuksia, joita se ilmentää muodossaan, fysiologiassaan ja käyttäytymisessään – geneettisten tekijöiden ja ympäristötekijöiden monimutkaisena summana eli ”luonto” ja ”kasvatus”. Suuri osa tutkimuksesta on omistettu ensiksi mainittujen tekijöiden osuuden tunnistamiselle: esimerkiksi sen selvittämiselle, miten tietyt mutaatiot voivat määrittää raajan muodon tai sairauden puhkeamisen. ”Tämä on varmasti hyvin voimakas paradigma”, sanoo Arjun Raj, systeemibiologi Pennsylvanian yliopistosta. ”Olemme oppineet siitä valtavasti, ja siitä on todella helppo kertoa tarina.”

Kaikkea, mitä ei katsota geneettisen kontrollin ansioksi, pidetään yleensä erilaisina ympäristötekijöinä ravinnosta stressiin ja omalaatuiseen sosiaaliseen vuorovaikutukseen. Tämä on ajattelutapa, joka ”viittaa siihen, että sen täytyy olla jotakin elimistön ulkopuolista”, sanoo Dublinin Trinity Collegessa työskentelevä geneetikko ja neurotieteilijä Kevin Mitchell.

Mutta on runsaasti todisteita siitä, että tämä ei ole täysin totta. Identtiset ihmiskaksoset, jotka jakavat sekä perimän että kodin, eivät näytä tai käyttäydy täysin samalla tavalla. Mutaatio, joka aiheuttaa häiriön toisessa, ei välttämättä aiheuta sitä toisessa. Kaksosilla on jopa erilaiset sormenjäljet.

Sama pätee bakteeripopulaatioihin, kloonikaloihin sekä sisäsiittoisiin kärpäsiin ja hiiriin. Jotkut taudinaiheuttajat tai syöpäsolut kehittävät lääkeresistenssiä, kun taas niiden geneettisesti identtiset sisarsolut menehtyvät. Marmoroidun ravun sisarukset, joita kasvatetaan laboratoriossa, jossa niiden ympäristö pidetään vakiona, eivät pääty vain erivärisiksi tai -muotoisiksi tai -käyttäytyviksi, vaan niiden erot ovat myös niin merkittäviä, että ne pystyvät muodostamaan kokonaisen sosiaalisen hierarkian.

Jopa yksittäisen organismin sisällä syntyy epäsymmetriaa kasvojen vasemman- ja oikeanpuoleisen puolen, vartalon ja aivojen välillä. Tutkimus tekee yhä selvemmäksi, ettei kaikkia näitä eroja voida kirjata selittämättömiksi ympäristövaikutuksiksi.

Jolloin jäljelle jää kohina – satunnaiset värähtelyt ja vaihtelut, jotka luonnehtivat mitä tahansa biologista prosessia. ”Kohina on väistämätöntä”, sanoi Andreas Wagner, evoluutiobiologi Zürichin yliopistosta, ”elämän väistämätön sivutuote.”

Mitchell selitti, että mikä tahansa organismi on aivan liian monimutkainen, jotta geenit pystyisivät tyhjentävästi ja yksin määrittelemään tarkasti, miten se rakennetaan. Pelkästään aivojen johdotuksen on synnyttävä suhteellisen pienellä ohjeistuksella.

”Genomi ei ole rakennuspiirustus”, Mitchell sanoi. ”Se ei koodaa jotain tiettyä lopputulosta. Se koodaa vain joitakin biokemiallisia sääntöjä, joitakin solualgoritmeja, joiden avulla kehittyvä alkio organisoi itsensä.” Molekyylit pomppivat ja ovat vuorovaikutuksessa solussa, sitoutuvat ja vetäytyvät erilleen ja leviävät sattumanvaraisesti. Prosessit, jotka tuottavat proteiineja ja käynnistävät ja sammuttavat geenejä, ovat alttiita tälle ”molekulaariselle värinälle systeemissä”, kuten Mitchell sitä kutsuu – mikä johtaa jonkinasteiseen sattumanvaraisuuteen siinä, kuinka paljon proteiinimolekyylejä syntyy, kuinka ne koostuvat ja taittuvat ja kuinka ne täyttävät tehtävänsä ja auttavat soluja tekemään päätöksiä.

Sen vuoksi on täysin luonnollista, että kehitys, monimutkainen prosessi, joka muuttaa yksittäisen solun kokonaiseksi organismiksi, on ”hieman sotkuista”, Mitchell sanoo.

Mutta usein kehityskohinaa ei pidetty enempää kuin sitä: jotakin, joka hämärtää sitä, miten biologisten järjestelmien ihanteellisesti pitäisi toimia. Siihen ei suhtauduttu biologisen luovuuden lähteenä sellaisenaan, eikä se ainakaan vaikuttanut sellaiselta, joka voisi olla suurten erojen taustalla niinkin tärkeissä ominaisuuksissa kuin käyttäytymisessä tai persoonallisuudessa.

Silloinkin, kun tutkijat halusivat keskittyä tuon kohinan vaikutuksiin, he törmäsivät seinään: Määritelmän mukaan kohina ei ole systemaattista tai ennustettavaa, ja sen vuoksi sen eristäminen ja mittaaminen on lähes mahdottoman vaikeaa. ”Sitä on kaikkein vaikeinta hallita, sillä on kaikkein vaikeinta leikkiä”, sanoo Bassem Hassan, Pariisin aivoinstituutin neurobiologi. ”Voit leikkiä genomilla, voit leikkiä ympäristöllä, voit leikkiä fysiologialla, voit aktivoida tiettyjä soluja ja toisia et. … On paljon vaikeampaa manipuloida vaihtelua” ja todistaa, että se on syy eroihin kiinnostavassa ominaisuudessa.

Mitchell oli samaa mieltä. ”Luonnostaan”, hän sanoi, ”satunnaisia asioita on vain erittäin vaikea käsitellä.”

Mutta se alkaa muuttua. Työkalut yksittäisten solujen käyttäytymisen tutkimiseksi, mukaan lukien niiden geeniekspressio, proteiinituotanto ja kehityspäätökset, ovat kehittyneet niin pitkälle, että tutkijat voivat esittää kysymyksiä vaihtelun hienovaraisemmista syistä. He ovat havainneet, että kehityshäiriöillä on rooli, jota ei voi enää jättää huomiotta. Se ei ole vain väistämätön ilmiö, jota elävien järjestelmien on siedettävä, vaan jotain, jota nämä järjestelmät ovat kehittyneet hyödyntämään, mikä tekee siitä välttämättömän tekijän yksilön oikealle kehitykselle ja ehkä jopa evoluutiolle laajemminkin.

Satunnaisuuden sateenkaari

Käännekohta tuli vuonna 2002. Se alkoi bakteereista ja sateenkaaresta.

Michael Elowitz, biologian ja biologisen tekniikan professori Kalifornian teknologiainstituutissa, ja hänen kollegansa halusivat testata samassa ympäristössä kasvavien E. coli -solujen vaihtelua. He lisäsivät bakteereihin kaksi kopiota geenistä: toisen, joka koodasi syaanin väristä fluoresoivaa proteiinia, ja toisen, joka koodasi keltaista. Koska he olivat suunnitelleet geenien säätelyn identtiseksi, he odottivat, että solut tuottaisivat molempia proteiineja yhtä paljon. Sen sijaan jokaisessa yksittäisessä solussa syaanin ja keltaisen geenit ilmentyivät epätasaisesti – ja nämä suhteet vaihtelivat suuresti solusta toiseen. Jotkut solut hehkuivat enemmän keltaista kuin syaania, toiset enemmän syaania kuin keltaista. Toiset taas olivat enemmänkin sekaisin, ja kaikki tämä tapahtui näennäisesti sattumanvaraisesti. Elowitz ja hänen työryhmänsä ymmärsivät, että tämä sateenkaari oli selvä tulos geenien ilmentymisprosessiin liittyvästä kohinasta. He näkivät vihdoin ”molekulaarisen jitterin” vaikutukset.”

Sen jälkeen tutkijat ovat tutkineet luontaisen kohinan merkitystä muissa soluprosesseissa. Se näkyy siinä, miten identtisten solujen populaatio synnyttää erilaisia erikoistuneita jälkeläisiä; siinä, miten osa mutta ei kaikki soluryhmästä voi reagoida tiettyyn signaaliin; siinä, miten kehittyvä kudos mallintuu. Solut käyttävät kohinaa luodakseen tarpeellista vaihtelua käyttäytymiseensä ja biologiseen tilaansa.

Mutta se on solutasolla. Voi olla, että noilla eroilla on taipumus tasoittua monien tällaisten solujen kesken. Sen selvittäminen, voisiko kohina todella vaikuttaa korkeamman tason organismeihin – levittäytyen kehityksen kautta vaikuttamaan siihen, miten aikuisesta eläimestä tulisi sellainen – oli siis eri asia.

Se vaatisi ensinnäkin hyvin spesifisiä koejärjestelmiä, jotka koostuisivat monista yksilöistä, joilla olisi sama genomi ja jotka kasvatettaisiin huolellisesti samoissa ympäristöolosuhteissa. Jossain määrin näin on tehty. Tutkijat ovat havainneet, että sisäsiittoiset, geneettisesti identtiset kärpäset osoittavat laboratoriossa ainutlaatuisia mieltymyksiä vastatessaan navigointitehtävään. Kloonikalat osoittavat yhtä erilaisia käyttäytymismalleja kuin geneettisesti vaihtelevilla kaloilla havaitut käyttäytymismallit, kun taas kalojen ympäristön muuttamisella on vain vähäinen vaikutus.

Mutta nämä tulokset eivät vielä todista, että kehitystapahtumien aikana esiintyvä kohina olisi aiheuttanut nämä erityiset erot. ”Huoli, kun sanotaan, että anatomia tai fysiologia vaihtelee”, Mitchell sanoi, ”on se, että ihmiset voivat aina tulla takaisin ja sanoa: ’No, se on vain jokin ympäristötekijä, josta et tiennyt.'”

Mutta uusi tutkimus, joka on julkaistu preprint-sivustolla biorxiv.org joulukuussa, on vienyt tämänkaltaisen työn geeniekspression tasolle – ja vieläpä nisäkkäällä.

Katsokaa yhdeksänhihnaisia vyötiäisiä.

Neloset, jotka eivät ole

Yhdeksänhihnaisilla vyötiäisillä on epätavallinen lisääntymisstrategia. Ne saavat aina nelosten pentueet, neljä geneettisesti identtistä vyötiäisvauvaa. New Yorkissa sijaitsevan Cold Spring Harbor -laboratorion tietokonebiologi Jesse Gillis ja hänen kollegansa päättivät hyödyntää tätä syntymämallia määrittääkseen, milloin satunnainen kehityskohina alkaa johtaa eroihin aikuisten eläinten fysiologiassa ja käyttäytymisessä.

”Se on kokeellisesti fantastinen systeemi työstettäväksi”, sanoi Mitchell, joka ei osallistunut työhön. ”Tarkoitan, kuka ei pidä vyötiäisistä?”

Gillisin ryhmä huomasi pian, että vaihtelu geeniekspressiossa ilmenee hyvin, hyvin varhain.

He saivat verinäytteitä viidestä vyötiäispentueesta, sekvensoivat niiden RNA:n kolmeen eri kertaan eläinten syntymän jälkeisen vuoden aikana ja analysoivat datan ainutlaatuisten geeniekspressiomallien löytämiseksi. He aloittivat tarkastelemalla genetiikan klassista satunnaisprosessia: X-kromosomin inaktivoitumista.

Vyötiäisillä, ihmisillä ja useimmilla muilla nisäkkäillä naaraiden kussakin solussa on kaksi X-kromosomia. Jotta X-sidonnaisten geenien ilmentymistasot pysyisivät yhdenmukaisina urosten ja naaraiden välillä, jossain vaiheessa kehitystä toinen X-kromosomi kytketään kokonaan pois päältä. Gillisin mukaan se, kytkeytyykö solu pois päältä elimistön äidiltä vai isältä peritty X-kromosomi, tapahtuu täysin sattumanvaraisesti – kuin kolikon heitto. Kolikon heitto asettaa kuitenkin kiveen sen, kumman vanhemman X-kromosomigeenit ilmenevät kyseisen solun kaikissa jälkeläisissä.

Gillisin analyysissä havaittiin, että tämä mielivaltainen kolikon heitto tapahtui, kun vyötiäisen alkiot koostuivat vain 25 solusta. Ja koska 25 satunnaisen äidin tai isän X-valinnan tarkka yhdistelmä oli erilainen jokaisessa alkiossa, siitä tuli pysyvä ”tunniste” jokaiselle geneettisesti identtiselle vyötiäisparven jäsenelle.

Ryhmä käänsi sitten huomionsa vyötiäisten 31 muuhun kromosomipariin. Kumpikaan näiden parien kromosomeista ei hiljene yhtä täydellisesti kuin inaktivoitu X, mutta eroja syntyy siinä, kuinka aktiivinen kukin kromosomi on ja kuinka paljon kukin osallistuu geenien kokonaisekspressioon. Tutkijat käyttivät koneoppimismenetelmää analysoidakseen, milloin nämä ainutlaatuiset suhteet vakiintuivat solulinjoissa. He arvioivat, että se tapahtui, kun alkioissa oli vain parisataa solua.

Vyötiäisessä, jossa on lopulta noin biljoona solua, ”nämä tapahtumat tapahtuvat niin varhain”, sanoi Kate Laskowski, Kalifornian yliopistossa Davisissa työskentelevä käyttäytymisekologi, joka tekee asiaan liittyvää työtä kloonikalojen parissa mutta ei osallistunut tutkimukseen. ”Niillä on mahdollisuus saada aikaan todella voimakkaita jälkivaikutuksia”. Yksi solu varhaisessa kehitysvaiheessa on satojen, tuhansien, miljoonien solujen kantaisä myöhemmin elämässä.”

Se on kuin vedessä laajeneva aaltoilu: Jos heität kiven järveen, sen paino ja muoto yhdessä sen heittovoiman kanssa saavat aikaan erilaisen aaltoilun kuin toinen kivi. Aaltoilun leviämisen ennakoitavissa oleva fysiikka antaa näiden ainutlaatuisten alkuehtojen vaikutusten levitä. Vastaavasti satunnainen kohina, joka synnyttää jokaisessa vyötiäisen alkiossa hieman erilaisen geeniekspressiomallin, voimistuu vaikutuksensa kautta muihin kehitysprosesseihin ja tuottaa lopulta eroja ominaisuuksissa.

Määrittääkseen, mitä nämä jälkivaikutukset voisivat olla, tutkijat tutkivat eroja geenien kokonaisekspressiossa. He havaitsivat, että vyötiäisen sisarukset erosivat toisistaan noin 500-700 geenin ilmentymisessä 20 000 geenistään (tosin tutkijat arvelevat myös, että heidän analyysistään jäi huomaamatta joitakin vaihteluita, joten tämä saattaa olla aliarvio). Lisäksi kussakin pentueessa ei aina ollut kyse samoista noin 700 geenistä, mikä on lisätodiste siitä, että vaihtelu oli satunnaista.

Nämä geeniekspressioerot näyttivät puolestaan korreloivan erilaisten ominaisuuksien erojen kanssa, erityisesti niiden, jotka liittyvät immuunijärjestelmään ja hormonaalisiin prosesseihin. Ilmeisimmin eräässä pentueessa osa geeneistä liittyi lihasten kasvuun – ja näiden sisarusten koko todellakin vaihteli merkittävästi. Vaikka näiden yhteyksien vakiinnuttamiseksi tarvitaan lisätyötä, Gillis ja hänen kollegansa arvioivat, että noin 10 prosenttia heidän vyötiäisten keskuudessa havaitsemastaan kokonaisvaihtelusta voidaan katsoa johtuvan kehityshäiriöistä.

”Ajatus siitä, että fenotyyppisi ja se, miten käyttäydyt, saattaa olla seurausta näennäisesti satunnaisista tapahtumista, kun olet parista kymmenestä pariin sataan soluun koostuva pallo”, Laskowski sanoi, ”minusta se on kiehtovaa.”

Käyttäytymiseen vaikuttavat vaihtelut

Näillä satunnaisilla tapahtumilla näyttäisi olevan kaikkein suurin rooli käyttäytymisen suhteen. Ihmisillä esimerkiksi identtiset kaksoset eroavat toisistaan paljon enemmän psykologisten piirteiden kuin fyysisten ominaisuuksien suhteen. Ja koska psykologisten erojen uskotaan heijastavan sitä, miten aivot ovat koossa, tutkijat alkavat tutkia aivoja.

Kehityksen aikana aivot ovat erityisen meluisat: hermosolujen väliset yhteydet kasvavat ja katkeavat jatkuvasti, usein satunnaisesti. Ionikanavat avautuvat spontaanisti ja synapsit vapauttavat spontaanisti välittäjäaineita ilman ilmeistä syytä.

On löydetty geenejä, jotka säätelevät anatomisten ja käyttäytymispiirteiden kehitysvaihtelua. Näitä geenejä muuttamalla tutkijat ovat voineet testata hypoteesejaan kohinan roolista aivojen muodostumisen ja käyttäytymisen sanelemisessa. Houkuttelevin esimerkki tästä tuli aiemmin tässä kuussa Hassanin ja hänen kollegoidensa Science-lehdessä julkaisemassa artikkelissa.

Hassan ja hänen kollegansa julkaisivat artikkelin Science-lehdessä.