TOIMINTA NATRIUREETTISEN PEPTIDIN SYNTYS, VAPAUTUMINEN JA TUNNISTAMINEN NATRIURETAATTISTEN PEPTIDIEN KÄYTTÄMINEN PÄÄTÖKSENTEON TARKKUUDEN PARANTAMISEKSI HÄTÄTILANTEESSA NATRIURETAALISTEN PEPTIDITESTAUSTEN PRAKTINEN TOTEUTUS HÄTÄPÄIVYSTYSASENNUKSESSA NATRIURETAATTISTEN PEPTIDIEN ROOLI SISÄ- JA ULKOPUOLISESSA SYDÄNHOIDOSSA YHTEENVETO TOIMINTA Yleinen syy, jonka vuoksi potilaat hakeutuvat päivystyspoliklinikalle, on akuutti hengenahdistus (akuutti hengenahdistus). Akuutin hengenahdistuksen vakava syy voi olla sydämen vajaatoiminta. Sydämen vajaatoiminnan tarkka diagnosointi on tunnetusti merkittävä haaste terveydenhuollon ammattilaisille päivystysosastoilla.

Monimutkaiset tapaukset yhdistettyinä rajoitettuun aikaan, erikoishenkilöstöön ja tutkimuksiin luovat epätietoisuutta sairaalahoitoon ottamisen suhteen ja vaikeuksia kommunikoinnissa teho-osastojen (ICU:n) kanssa ja muiden osastojen kanssa . Äskettäisessä yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa sydämen vajaatoiminnan 30 päivän takaisinottoluvut olivat korkeat, 25 prosenttia, mikä saattaa liittyä näihin epävarmuustekijöihin .
Potilaiden pitkät arviointi- ja läpimenoajat yhdistettynä myöhäiseen tai virheelliseen diagnoosiin ja hoitoon johtavat korkeampaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen sekä kasvaviin hoitokustannuksiin .

Tässä artikkelissa esitetään käytännönläheinen katsaus natriureettisen peptidin (NP) testauksen mahdollisuuksiin auttaa sujuvoittamaan hoitopolkuja ja parantamaan hoitotuloksia sekä akuutissa että kroonisessa sydämen hoidossa.

NATRIUREETTISEN PEPTIDIN SYNTYS, VAPAUTUMINEN JA TUNNISTAMINEN

Aivojen natriureettisen peptidin (BNP) geeni aktivoituu kardiomyosyyteissä, kun sydänlihaksen seinämästressi lisääntyy tilavuuden tai paineen ylikuormituksen vuoksi . Syntyvä esiastepeptidi (proBNP108) pilkkoutuu kahdeksi osaksi: aktiiviseksi BNP:ksi ja inaktiiviseksi N-terminaaliseksi (NT)-proBNP:ksi, jotka vapautuvat verenkiertoon (kuva 1) .

KUVA 1. Aktiivinen BNP: BNP ja NT-proBNP erittyvät kardiomyosyyteistä samanaikaisesti

Muokattu lähteestä Martinez-Rumayor A, Richards AM, Burnett JC, Januzzi JL. Natriureettisten peptidien biologia. Am J Cardiol

2008;101: 3A-8A).

ProBNP108 sekä BNP:n erilaisia hajoamistuotteita löytyy myös verenkierrosta . Sydämen vajaatoimintatapauksissa tavallisesti alhaiset BNP-pitoisuudet kohoavat huomattavasti, mikä johtaa positiivisiin jälkivaikutuksiin, kuten vasorelaksaatioon ja natriureesiin .

Kaikki BNP:tä ja NT-proBNP:tä voidaan havaita verenkierrossa. Vaikka näiden biomarkkereiden kohonneet pitoisuudet eivät liity yksinomaan sydämen vajaatoimintaan, tutkimukset ovat osoittaneet, että ne voivat olla herkkiä ja spesifisiä sydämen vajaatoiminnan diagnostisia biomarkkereita, kun niitä käytetään kliinisen arvioinnin lisänä . Vuonna 2012 annetuissa Euroopan kardiologiyhdistyksen (ESC) ja vuonna 2013 annetuissa American College of Cardiology Foundation/American Heart Associationin (ACCF/AHA) ohjeissa BNP ja NT-proBNP mainitaan sopiviksi biomarkkereiksi anamneesin, lääkärintarkastuksen ja EKG:n ohella akuuttia ja ei-akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden diagnosoinnissa, ennusteessa ja hoidossa .

NATRIURETAATTISTEN PEPTIDIEN KÄYTTÄMINEN PÄÄTÖKSENTEON TARKKUUDEN PARANTAMISEKSI HÄTÄTILANTEESSA

Sydämen vajaatoiminta määritellään tyypillisillä oireilla, kuten hengenahdistuksella, väsymyksellä ja/tai sydämen toimintahäiriöstä johtuvalla nesteen kertymisellä. Nämä tyypilliset, mutta epäspesifiset oireet voivat vaikeuttaa sydämen vajaatoiminnan diagnosointia . Ranskalaisen EPIDASA-tutkimusryhmän mukaan iäkkäiden potilaiden, joilla on akuutti hengitysvajaus, epätarkka hätädiagnoosi on jopa 20 prosenttia . Nämä diagnoosin tekemättä jättämiset olivat yhteydessä erittäin merkittävään kuolleisuuden lisääntymiseen, ja ne korostivat tarvetta diagnostisille välineille, joilla on korkea spesifisyys ja herkkyys ja jotka ovat nopeasti käytettävissä kiireisessä päivystysympäristössä.

Yhdysvaltalaisissa ja eurooppalaisissa tutkimuksissa on todettu, että yksityislääkärit voivat täydentää kliinistä harkintaa ja tavanomaisia diagnostisia välineitä. Yhdysvaltalaisessa Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT) -tutkimuksessa lääkärit olivat sokeita BNP-tasoille, kun he tekivät vastaanottopäätöksiä, ja analyysissä BNP-tasot olivat itse asiassa korkeammat niillä potilailla, jotka kotiutettiin .

Itse asiassa BNP-pitoisuudet olivat yli kaksi kertaa korkeammat (2 096 vs. 764 pg/ml) potilailla, jotka olivat kuolleet 30 päivän kuluttua, kuin potilailla, jotka olivat elossa . Tämä malli säilyi 90 päivän kuluttua, mikä osoittaa, että BNP:stä olisi todellakin ollut hyötyä päätettäessä, olisiko potilas pitänyt ottaa hoitoon.

Auttamalla vahvistamaan tai sulkemaan pois sydämen vajaatoimintadiagnoosin NP:t voivat auttaa tiedottamaan hoitopäätöksistä ja nopeuttamaan niitä. Nopeampi BNP-mittaus oli yhteydessä diureettihoidon nopeampaan aloittamiseen, mikä paransi hieman kuolleisuutta yhdysvaltalaisen Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) -tutkimuksen tietojen analyysissä .

Sveitsiläiseen päivystyspoliklinikalle saapuneeseen 452 potilaaseen kohdistettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (B-tyypin natriureettinen peptidi akuutin hengenahdistuksen arvioinnissa (BASEL)) osoitti, että ne potilaat, jotka saivat nopean BNP-mittauksen paikan päällä, kotiutuivat nopeammin (8 vs. 11 päivää, p=0,001) kuin ne, jotka saivat tavanomaisen arvioinnin .

Tulokset osoittivat myös, että sairaalahoitoa vaativien potilaiden osuus laski 85 prosentista 75 prosenttiin ja tehohoitoon otettujen osuus laski 24 prosentista 15 prosenttiin . Vaikka kuolleisuus ei ollut merkitsevästi alhaisempi (10 % vs. 12 %, p=0,45), keskimääräiset hoitokustannukset pienenivät merkittävästi BNP-ryhmässä (5410 dollaria vs. 7264 dollaria, p=0,006) .

Sydämen vajaatoiminnan poissulkemiseksi tehdyissä testeissä NT-proBNP:n on osoitettu olevan kustannustehokas mittari, jolla on hyvät diagnostiset ominaisuudet. Kanadalaisessa RCT-tutkimuksessa – Improved Management of Patients with Congestive Heart Failure (Improved Management of Patients with Congestive Heart Failure, IMPROVE-CHF) -tutkimus – tutkittiin kliinistä diagnoosia NT-proBNP-testauksen kanssa tai ilman sitä. NT-proBNP-testaus lyhensi päivystyskäyntejä, vähensi kokonaiskustannuksia 15 prosenttia ja vähensi akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden sairaalahoitojaksoja (vähennys 35 prosenttia) 60 päivän aikana. PRIDE-tutkimus (N-terminal Pro-BNP investigation of Dyspnea in the Emergency Department) vahvisti, että NP-testaus on erityisen hyödyllinen tapauksissa, joissa diagnoosista on suurta epävarmuutta – tämä ryhmä edustaa myös potilaita, joilla on huonoin ennuste . Sama tutkimus osoitti myös, että NT-proBNP-mittaus oli parempi kuin rutiininomainen rintakehän röntgenkuvauksen (CXR) tulkinta yhdessä kliinisen arvion kanssa akuutin sydämen vajaatoiminnan diagnosoinnissa tai poissulkemisessa. On kuitenkin huomattava, että vuonna 2011 tehdyssä RCT-tutkimusten meta-analyysissä raportoitiin epäjohdonmukaisia tuloksia systemaattisen NP-testauksen vaikutuksesta kotiutukseen kuluvaan aikaan ja kustannuksiin, mikä osoittaa, että NP-testausprotokollien suunnittelussa ja toteutuksessa on noudatettava huolellisuutta, jotta saadaan suurin mahdollinen hyöty .

NATRIURETAALISTEN PEPTIDITESTAUSTEN PRAKTINEN TOTEUTUS HÄTÄPÄIVYSTYSASENNUKSESSA

NP:tä on tarkasteltava osana laajempaa diagnostiikkakäytäntöä kliinisen arvioinnin lisänä. Kun testejä otetaan käyttöön päivystyspoliklinikalla, on tärkeää päästä yhteisymmärrykseen siitä, miten NP-testit voidaan parhaiten integroida yksittäisessä sairaalassa, ja ymmärtää, miten NP-löydöksiä tulkitaan.

Nopeiden NP-tulosten keskeisen merkityksen vuoksi NP-pitoisuudet on parasta mitata hoitopaikassa, mutta keskuslaboratoriolla tulisi olla keskeinen rooli testausprotokollien kehittämisessä ja valvonnassa. Käytettävän NP:n valinta voidaan tehdä paikallisten tarpeiden mukaan, sillä BNP ja NT-proBNP näyttävät olevan diagnostiselta tarkkuudeltaan samanlaisia, ja ESC ja ACCF/AHA suosittelevat molempien käyttöä.

NP-tulosten tulkinta edellyttää tietoa mahdollisista sekoittavista tekijöistä – muista tekijöistä kuin sydämen vajaatoiminnasta, jotka voivat aiheuttaa kohonneita NP-pitoisuuksia .

Näiden NP-pitoisuuksien vaihtelun vuoksi, erityisesti iän suhteen, sydämen vajaatoiminnan poissulkeminen NP:n avulla on helpompaa sulkea pois kuin sydämen vajaatoiminnan vahvistaminen. 300 pg/ml oli iästä riippumaton NT-proBNP:n raja-arvo sydämen vajaatoiminnan poissulkemiseksi kansainvälisessä NT-proBNP-tutkimuksessa (International Collaborative of NT-proBNP Study, ICON), jonka negatiivinen ennustearvo oli 98 % . Vääriä negatiivisia tuloksia voi kuitenkin edelleen esiintyä, mikä voi johtua oikean sydämen vajaatoiminnasta, lievästä sydämen vajaatoiminnasta, kroonisesta, enemmän kompensoidusta sydämen vajaatoiminnasta, ei-systolisesta sydämen vajaatoiminnasta ja liikalihavuudesta. Koska NT-proBNP-arvot nousevat iän myötä, ikäkerroksen lisääminen paransi huomattavasti positiivista ennustearvoa ICON:ssa – eli sydämen vajaatoiminnan vahvistamista (taulukko I) .

Taulukko I: Optimaaliset NT-proBNP:n raja-arvot akuutin sydämen vajaatoiminnan diagnosoimiseksi tai poissulkemiseksi hengenahdistusta sairastavilla potilailla

Sovitettu lähteestä Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J, ym. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NTproBNP Study. Eur Heart J 2006; 27: 330-7.

Harmailla alueilla erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon myös muut taudinkuvat, kuten keuhkoembolia tai keuhkokuume, sillä myös nämä tilat voivat johtaa merkkiaineen nousuun (taulukko I) . Januzzin ym. suositukset NP-mittausten yleisestä integroimisesta akuutin hengenahdistuksen diagnostiikkapolkuihin on esitetty kuvassa 2 .

KUVA 2. NP-mittausten yleinen integrointi akuutin hengenahdistuksen diagnostiikkaan: Suositukset NP-toimenpiteiden integroimiseksi akuuttia hengenahdistusta sairastavien potilaiden diagnostiikkaan

Suositukset on muokattu lähteestä Januzzi JL, Chen-Tournoux AA, Moe G. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing for the diagnosis or exclusion of heart failure in patients with acute symptoms. Am J Cardiol 2008; 101(Suppl): 29A-38A.

NATRIURETAATTISTEN PEPTIDIEN ROOLI SISÄ- JA ULKOPUOLISESSA SYDÄNHOIDOSSA

Kun potilas on otettu sairaalahoitoon, yksityislääkärit voivat osallistua hoidon onnistumisen seurantaan ja kotiutuksen suunnitteluun. BNP-tasojen havaittiin laskevan keuhkokapillaarisen reunapaineen laskiessa dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan hoidossa olevilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa, mikä viittasi siihen, että BNP:llä voisi olla merkitystä hoidon vasteen seurannassa.

Relaksiinin tehokkuus ja turvallisuus akuutin sydämen vajaatoiminnan hoidossa (RELAX-AHF) -tutkimuksessa potilailla, joilla NT-proBNP:n pitoisuus laski alle 30 prosenttia 0. päivästä 2. päivään asti, kun he saivat hoidon aikana serelaksiinia, oli korkeampi 180 vuorokauden yleinen kuolleisuus kuin potilailla, jotka laskivat pitemmälle . NP-arvot eivät kuitenkaan välttämättä sovellu kaikkien sydämen vajaatoiminnan hoitojen onnistumisen seurantaan. Nesiritidi-infuusiotutkimus osoitti, että suurimmalla osalla potilaista, jotka saavuttivat kliinisen vasteen, BNP/NTproBNP-pitoisuudet eivät laskeneet merkittävästi .

Monissa tutkimuksissa on vahvistettu, että NP-pitoisuudet kotiutuksen yhteydessä (enemmän kuin sairaalaan tulon yhteydessä) ennustavat kuolleisuutta ja/tai takaisinottoa, mikä antaa hyödyllistä opastusta sopivasta kotiuttamisajankohdasta tulevien komplikaatioiden riskin mukaan .

BNP:llä ja NT-proBNP:llä on lupaavia testejä, joiden avulla voidaan optimaalisesti optimoida sydämen vajaatoiminnan kroonista hoitoa ja pyrkiä vähentämään sairaalaan tuloa ja hoitoaikojen uudelleensijoituksia ja kuolemantapauksia. Kaksi meta-analyysiä RCT-tutkimuksista, joissa testattiin NP-tasojen perusteella ohjattua hoitoa (eli hoidon tehostamista tietyn NP-tason saavuttamiseksi tai NP-tasojen alentamiseksi), ovat osoittaneet, että tämä strategia johti merkittävästi pienempään kokonaiskuolleisuuteen ja sydämen vajaatoimintaan liittyviin sairaalahoitojaksoihin verrattuna kliinisesti ohjattuun hoitoon .

Tätä strategiaa testataan nyt suuressa, yhdysvaltalaisen NIH:n rahoittamassa RCT:ssä, jonka nimi on ”Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment” (Guide Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment, GUIDE-IT). GUIDE-IT:ssä tutkitaan strategiaa, jossa lääkehoitoa titrataan NP-tasojen minimointiin perustuen tavanomaiseen hoitoon verrattuna korkean riskin sydämen vajaatoimintapotilailla, joilla on vasemman kammion systolinen toimintahäiriö . Ensisijainen päätetapahtuma on sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitojaksojen tai sydän- ja verisuonikuolleisuuden yhdistelmä. Suunniteltu rekrytointi on 1 100 potilasta, ja lopullista tiedonkeruuta ensisijaisen päätetapahtuman osalta odotetaan syyskuussa 2017 .

YHTEENVETO

NT-proBNP ja BNP ovat sydämen vajaatoiminnan biomarkkereita potilailla, joilla on hengenahdistusta ja joilla on potentiaalia parantaa diagnoositarkkuutta päivystyspoliklinikoilla, nopeuttaa ja tehostaa hoito- ja sairaalahoitopäätöksiä ja viime kädessä parantaa hoitotuloksia ja alentaa kustannuksia, kun ne integroidaan onnistuneesti hoitokäytäntöihin . On kehitetty diagnostisia kynnysarvoja, joiden avulla tämä integrointi on suoraviivaista.

NP:tä olisi aina käytettävä kliinisen arvioinnin lisänä eikä sen korvaajana. Keskuslaboratorioilla ja muilla sidosryhmillä olisi oltava keskeinen rooli hoitopaikan testausprotokollien kehittämisessä ja valvonnassa .

NP:t voivat auttaa osoittamaan optimaalisen ajankohdan potilaan kotiuttamiselle ja toimia ennustevälineenä, jonka avulla voidaan arvioida sydämen vajaatoimintatapahtumien tulevaa riskiä potilaan kotiutuessa sekä joidenkin sydämen vajaatoimintalääkkeiden tuloksellisuutta .

Keskuslaboratorioilla ja muilla sidosryhmillä pitäisi olla keskeinen rooli sydämen vajaatoimintalääkityksen jatkosäätöä ohjaavissa toimenpiteissä.