KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Human BNP (hBNP) erittyy kammioperäisestä sydänlihaksesta vasteena venytykselle, ja sitä esiintyy ihmiskehossa useina isomuotoina. Kohonneet BNP-pitoisuudet on yhdistetty pitkälle edenneeseen sydämen vajaatoimintaan, ja niitä pidetään kompensaatiomekanismina tässä taudissa. Ihmisen BNP sitoutuu verisuonten sileän lihaksen ja endoteelisolujen hiukkasmaiseen guanylaattisyklaasireseptoriin, mikä johtaa lisääntyneisiin solunsisäisiin guanosiini-3’5′-syklisen monofosfaatin (cGMP) pitoisuuksiin ja sileän lihaksen solujen relaksaatioon.Syklinen GMP toimii toisena lähettiläänä, joka laajentaa laskimoita ja valtimoita.Nesiritidin on osoitettu rentouttavan eristettyjä ihmisen valtimo- ja laskimokudospreparaatteja, joita oli esikontraktoitu joko endoteliini-1:llä tai fenyyliefriinillä, joka on alfa-adrenerginen agonisti.

Eläimillä nesiritidillä ei ollut vaikutuksia sydämen supistumiskykyyn eikä sydämen elektrofysiologian mittareihin, kuten eteis- ja kammioperäisiin tehollisiin refraktorisiin aikoihin tai eteis-kammiosolmukkeen johtumiseen.

Farmakodynamiikka

Taulukossa 4 ja kuvassa3 on yhteenveto VMAC-tutkimuksessa tapahtuneista muutoksista PCWP:ssä ja muissa mittauksissa ensimmäisten kolmen tunnin aikana, kun NATRECORin annosteluohjelma oli 2 mcg/kg IV-bolus, jota seurasi laskimonsisäinen infuusioannos 0,01 mcg/kg/min.

Taulukko 4: Keskimääräinen hemodynaaminen muutos lähtötilanteesta VMAC-tutkimuksessa

Placebo
(n=62).

vaikutukset 3 tunnin kuluttua	Placebo (n=62)	Nitroglyseriini (n=60)	NATRECOR (n=124)
Pulmonaalinen kapillaarikiilapaine (mm Hg)	-2.0	-3.8	-5.8†
Oikean eteisen paine (mm Hg)	0.0	-2.6	-3.1†
Sydänindeksi (L/min/M2)	0.0	0.2	0.1
Keskimääräinen keuhkovaltimopaine (mm Hg)	-1.1	-2.5	-5.4†
Systeeminen verisuoniresistanssi (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Systolinen verenpaine* (mm Hg)	-2.5	-5.7†	-5.6†
* Perustuu kaikkiin hoidettuihin potilaisiin: lumelääke n=142,nitroglyseriini n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 lumelääkkeeseen verrattuna

Kuva 3: PCWP 3 tunnin ajan VMAC:ssa

Tässä annostelussa 60 % 3 tunnin vaikutuksestaPCWP:n alenemiseen saavutetaan 15 minuutin kuluessa boluksen antamisesta, ja 95 % 3 tunnin vaikutuksesta saavutetaan 1 tunnin kuluessa. Noin 70 % 3 tunnin vaikutuksesta SBPreduktioon saavutetaan 15 minuutin kuluessa. NATRECORin hemodynaamisen vaikutuksen alkamisen ja kumoamisen farmakodynaaminen (PD) puoliintumisaika on pidempi kuin mitä PK-puoliintumisaika 18 minuuttia ennustaisi. Pidemmät infuusiot saattavat liioitellaeroa alkamis- ja loppuvaikutusten välillä. Esimerkiksi potilailla, joille kehittyi oireinen hypotensio VMAC-tutkimuksessa (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure), puolet SBP:n palautumisesta perusarvoon NATRECOR-annoksen lopettamisen tai pienentämisen jälkeen havaittiin noin 60 minuutissa. Kun suurempia NATRECOR-annoksia annettiin infuusiona, hypotension kesto oli joskus useita tunteja.

Ei havaittu rebound-nousua lähtötilaa korkeammalle tasolle. Kliinisissä tutkimuksissa ei myöskään ollut näyttöä takyfylaksiasta NATRECORin hemodynaamisille vaikutuksille.

VMAC-tutkimuksessa, jossa diureettien käyttöä ei ollut rajoitettu, keskimääräinen tilavuusmuutos (ulostulo miinus sisääntulo) ensimmäisen 24 tunnin aikana nitroglyseriini- ja NATRECOR-ryhmissä oli samankaltainen: 1279 ±1455 ml ja 1257 ± 1657 ml.

Farmakokinetiikka

Jakaantuminen

Sydämen vajaatoimintaa (HF) sairastavilla potilailla (HF) infuusiona tai boluksena laskimoon annostellulla NATRECORilla on bifaasinen dispositio plasmasta. Nesiritidin keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (t½) on noin 18 minuuttia, ja siihen liittyi noin 2/3 käyrän alla olevasta alueesta (AUC). Keskimääräisen alkuvaiheen eliminaation arvioitiin olevan noin 2 minuuttia. Näillä potilailla nesiritidin keskiosaston keskimääräiseksi jakautumistilavuudeksi (Vc) arvioitiin 0,073 l/kg, keskimääräiseksi vakaan tilan jakautumistilavuudeksi (Vss) 0,19 l/kg ja keskimääräiseksi kirkkaudeksi (CL) noin 9,2 ml/min/kg. Vakaassa tilassa plasman BNP-tasot nousevat endogeenisistä lähtötasoista noin 3-6-kertaisiksi NATRECOR-infuusioannoksilla, jotka vaihtelevat välillä 0,01-0,03 mcg/kg/min.

Aineenvaihdunta ja erittyminen

Nesiritidin eliminaatiomekanismia ei ole tutkittu erityisesti ihmisillä.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että annoksen mukauttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Nesiritidin vaikutukset PCWP:hen, sydänindeksiin (CI) ja systoliseen verenpaineeseen (SBP) eivät eronneet merkitsevästi toisistaan potilailla, joilla oli krooninen munuaisten vajaatoiminta (lähtötilanteessa seerumin kreatiniini vaihteli 2 mg/dl:stä 4,3 mg/dl:iin), ja potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali.

Kehonpaino

Populaatiofarmakokineettiset (PK) analyysit, jotka suoritettiin demografisten ja kliinisten muuttujien vaikutusten määrittämiseksi PKparametreihin, osoittivat, että nesiritidin puhdistuma on verrannollinen kehonpainoon, mikä tukee nesiritidin painoon mukautetun annostelun antamista (ts,antaminen mcg/kg/min perusteella).

Aika, sukupuoli, rotu/etnisyys

Nesiritidin puhdistumaan ei vaikuttanut merkittävästi ikä, sukupuoli tai rotu/etnisyys.

HF:n vaikeusaste

Nesiritidipuhdistumaan eivät vaikuttaneet merkitsevästi endogeenisen hBNP:n peruspitoisuus, HF:n vaikeusaste (sellaisena kuin se on ilmoitettu PCWP:n peruspitoisuudella, CI:n peruspitoisuudella tai New Yorkin Sydänyhdistyksen luokituksella).

Yhdessä annettavien lääkkeiden vaikutukset

Nesiritidin ja enalapriilin samanaikaisella annostelulla ei ollut merkitseviä vaikutuksia NATRECORin PK:hon. NATRECORin samanaikaisen antamisen PK-vaikutusta muiden laskimoon annettavien verisuonia laajentavien lääkkeiden, kuten nitroglyseriinin, nitroprussidin, milrinonin tai laskimoon annettavien ACE:n estäjien kanssa ei ole arvioitu. Kliinisten tutkimusten aikana NATRECORia annettiin samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, mukaan lukien diureetit, digoksiini, suun kautta otettavat ACE:n estäjät, antikoagulantit, suun kautta otettavat nitraatit, statiinit, luokan III rytmihäiriölääkkeet, beetasalpaajat, dobutamiini, kalsiumkanavan salpaajat, angiotensiini II -reseptoriantagonistit ja dopamiini.Vaikka PK-interaktioita ei erityisesti arvioitu, ei näyttänyt olevan näyttöä kliinisesti merkittävistä PK-interaktioista.

Kliiniset tutkimukset

NATRECORia on tutkittu 11 kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui4505 HF-potilasta (NYHA-luokka II-III 56 %, NYHA-luokka IV 27 %; keski-ikä 64vuotta, naisia 32 %). Satunnaistettuja, monikeskustutkimuksia, joissa 4269 potilasta, joilla oli dekompensoitunut HF, sai jatkuvaa NATRECOR-infuusiota annoksina 0,01-0,03mcg/kg/min, oli kuusi satunnaistettua, monikeskustutkimusta, joissa käytettiin plasebo- tai aktiivikontrollia (vertailuaineina olivat nitroglyseriini, dobutamiini, milrinoni, nitroprussidi tai dopamiini). Näistä potilaista suurin osa (n=3358, 79 %) sai NATRECOR-infuusiota vähintään 24 tuntia, 2182 (51 %) sai NATRECORia 24-48 tuntia ja 1176 (28 %) sai NATRECORia yli 48 tuntia.

Viidessä ensimmäisessä näistä kuudesta kontrolloidusta tutkimuksesta NATRECORia käytettiin yksin tai yhdessä muiden vakiohoitojen kanssa, mukaan lukien diureetit (79 %), digoksiini (62 %), suun kautta otettavat ACE:n estäjät (55 %),antikoagulantit (38 %), suun kautta otettavia nitraatteja (32 %), statiineja (18 %), luokan III rytmihäiriölääkkeitä (16 %), beetasalpaajia (15 %), dobutamiinia (15 %), kalsiumkanavan salpaajia (11 %), angiotensiini II -reseptoriantagonisteja (6 %) ja dopamiinia (4 %).

ASCEND-HF-tutkimuksessa (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure) NATRECORia käytettiin yksinään tai yhdessä muiden standardihoitojen kanssa. Useimmat potilaat (99,4 %)saivat diureettilääkitystä yhdessä NATRECORin kanssa, ja yleisimmin käytetty diureetti oli furosemidi (55 %). Seuraavia vakiohoitoja käytettiin ≥ 2 %:lla potilaista: beetasalpaajat (72 %), aspiriini (64 %); suun kautta otettavat

ACE:n estäjät (60 %), statiinit (50 %), aldosteroniantagonistit (48 %), digoksiini/digitalisglykosidi (39 %), suun kautta otettavat tai paikallisesti käytettävät nitraatit (30 %), suun kautta otettavat antikoagulantit (29 %), klopidogreeli/tienpyridiini (21 %), angiotensiinireseptoriantagonistit (19 %), rytmihäiriötaudit (16 %), suonensisäisesti annettava nitroglyseriini (16 %); kalsiumkanavasalpaajat (13 %), hydralatsiini (11 %), dobutamiini (8 %), dopamiini (5 %), alfasalpaajat (4 %), iv-opiaatit (5 %) ja tulehduskipulääkkeet (4 %). Seuraavia vakiohoitoja käytettiin <2 %:lla potilaista: COX2-estäjät, milrinoni, adrenaliini, levosimendaani, nitroprussidi, noradrenaliini, fenylefriini ja vasopressiini.

NATRECORia on tutkittu laajalla potilasjoukolla,mukaan lukien iäkkäät (53 % >65-vuotiaista), naiset (33 %), vähemmistöt (17 % mustaihoiset) ja potilaat, joilla on ollut merkittäviä sairauksia, kuten verenpainetauti (71 %), aiempi sydäninfarkti (38 %), diabetes (43 %), eteisvärinä/värinä (37 %), kammiotakykardia/värinä (10 %) ja säilynyt systolinen toiminta (20 %). Muissa tutkimuksissa kuin ASCEND-HFtutkimuksessa NATRECORia tutkittiin myös potilailla, joilla ei ollut pysyvää kammiotakykardiaa (25 %), ja potilailla, joilla oli akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä alle 7 päivää ennen NATRECORin aloittamista (4 %).

VMAC-tutkimus (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) oli satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 489 potilasta (246 potilasta, jotka tarvitsivat oikean sydämen katetrin, ja 243 potilasta, jotka eivät tarvinneet oikean sydämen katetria), jotka tarvitsivat sairaalahoitoa akuutisti dekompensoituneen HF:n aiheuttaman levossa ilmenevän hengenahdistuksen hoitoon. Tutkimuksessa verrattiin NATRECORin, lumelääkkeen ja IV-nitroglyseriinin vaikutuksia, kun ne lisättiin taustahoitoon (IV- ja oraaliset diureetit, muut kuin IV-sydänlääkkeet, dobutamiini ja dopamiini). Potilaita, joilla oli akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä, säilynyt systolinen toiminta, rytmihäiriöt ja munuaisten vajaatoiminta, ei suljettu pois. Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat PCWP:n muutos lähtötilanteesta ja muutos lähtötilanteesta potilaiden hengenahdistuksessa, jota arvioitiin kolmen tunnin kuluttua. Erityistä huomiota kiinnitettiin myös hypotension esiintymiseen ja pysyvyyteen, kun otetaan huomioon nesiritidin suhteellisen pitkä (nitroglyseriiniin verrattuna) PK- ja PD-puoliintumisaika.

NATRECOR annettiin 2 mcg/kg boluksena noin 60 sekunnin kuluessa, jota seurasi jatkuva kiinteä infuusio, jossa annettiin 0.01 mcg/kg/min. 3 tunnin plasebokontrolloidun jakson jälkeen plaseboa saaneet potilaat siirtyivät kaksoissokkoutettuun aktiiviseen hoitoon joko NATRECORilla tai nitroglyseriinillä.Nitroglyseriiniannos titrattiin lääkärin harkinnan mukaan. Osajoukko VMAC-tutkimuksen potilaista, joilla oli keskitetty hemodynaaminen seuranta ja joita hoidettiin NATRECORilla (62 potilasta 124:stä), sai nostaa NATRECORin annosta ensimmäisten kolmen tunnin hoidon jälkeen, jos PCWP oli ≥20 mmHg ja SBP oli ≥100 mmHg. Annoksen suurentaminen 1 mcg/kg:n bolusannoksella, jota seurasi infuusioannoksen suurentaminen 0,005 mcg/kg/min, sallittiin 3 tunnin välein, kunnes enimmäisannos oli 0,03 mcg/kg/min. Kaiken kaikkiaan 23:n tähän alaryhmään kuuluvan potilaanNATRECOR-annosta suurennettiin VMAC-tutkimuksessa.

VMAC-tutkimuksessa NATRECORia saaneet potilaat raportoivat suurempaa parannusta hengenahdistukseensa kolmen tunnin kuluttua kuin lumelääkettä saaneet potilaat(p=0,034).

ANNOSVASTETUTKIMUKSESSA molempia NATRECOR-annoksia saaneet potilaat ilmoittivat suurempaa parannusta hengenahdistuksessa 6 tunnin kohdalla kuin lumelääkettä saaneet potilaat.

NATRECORia tutkittiin myös satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa, rinnakkaisryhmiin perustuvassa, monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin NATRECORin tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen verrattuna ADHF-potilailla, ASCEND-HF-tutkimuksessa. Tutkimus jakautui seulontavaiheeseen, kaksoissokkohoitovaiheeseen ja seurantavaiheeseen, johon sisältyi 30. päivän käynti ja puhelinkontakti 180. päivänä. Tutkimukseen kelpuutetut potilaat olivat ≥18-vuotiaita, jotka olivat sairaalahoidossa ADHF:n hoidon vuoksi tai joilla todettiin ADHF 48 tunnin kuluessa muusta syystä tapahtuneesta sairaalahoidosta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko NATRECORia jatkuvana laskimoinfuusiona 0,010mcg/kg/min joko 2 mcg/kg:n bolusannoksen kanssa tai ilman (lääkärin harkinnan mukaan) tai vastaavaa lumelääkettä boluksena ja infuusiona.

ASCEND-HF:n ensisijaisena tavoitteena oli arvioida, paransiko NATRECOR-hoito lumelääkkeeseen verrattuna potilaiden hoitotuloksia (mitattuna HF:n uudelleen sairaalahoitoon joutumisen ja kokonaiskuolleisuuden yhdistelmän vähenemisenä satunnaistamisesta 30. päivään asti) tai HF-oireita (mitattuna potilaan itse arvioimalla Likertin hengenahdistusasteikolla, joka sisälsi merkitsevästi paremman, Kohtalaisesti parempi, Vähän parempi, Ei muutosta, Vähän huonompi, Kohtalaisesti huonompi ja Merkittävästi huonompi 6 tunnin ja 24 tunnin kuluttua NATRECOR-ohjelman aloittamisesta).

Yhteensä 7141 potilasta satunnaistettiin, joista 7007potilasta otti vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä (modifioitu intent-to-treat-populaatio), ja he saivat hoitoa 24-168 tuntia (7 vuorokautta), jos potilaan kliininen tila oikeutti jatkohoidon hengenahdistuksen tai keuhkoveritulpan vuoksi lääkärin harkinnan mukaan. Hoidon keston mediaani oli 42,9 tuntia lumelääkeryhmässä ja 40,8 tuntia NATRECOR-ryhmässä. Potilaiden keski-ikä oli 65,5 vuotta. Potilaista 65,8 % oli miehiä, 55,9 % valkoihoisia, 24,7 % aasialaisia ja 15,1 % mustaihoisia tai afroamerikkalaisia.

HFrehospitalisaation ja kokonaiskuolleisuuden yhdistelmätapausten ilmaantuvuus satunnaistamisen ja 30. päivän välisenä aikana oli 9,4 % NATRECORryhmässä verrattuna 10,1 %:iin lumelääkeryhmässä. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p=0,313). Itsearvioidut dyspneatulokset eivät täyttäneet ennalta määriteltyjä tilastollisen merkitsevyyden kriteerejä (p≤0,005 molemmilla tai p ≤0,0025 jommallakummalla) kummallakaan ajankohdalla.

Hoidon jälkeisten ensimmäisten 30 vuorokauden aikana raportoitiin yhteensä 273 kuolemantapausta, ja satunnaistamisen jälkeen päivästä 180 alkaen raportoitiin 876 (12,5 %) kuolemantapausta, joista 429 (12,3 %) potilasta kuului NATRECOR-ryhmään ja 447 (12,7 %) potilasta lumelääkeryhmään. Noin 65 % kuolemantapauksista 180 päivän kohdalla oli sydän- ja verisuonitauteja (enimmäkseen sydämen vajaatoiminnan paheneminen). Hoitoryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (p=0,5).