Hoidettaessa narkolepsiaa hoitohenkilökunnan on valistettava potilaita EDS-oireiden merkityksestä ja pysyttävä valppaana tehdessään lääkityksen säätöjä ja havaitessaan masennuksen merkkejä.

Liiallista päiväväsymystä (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) kutsutaan termiksi, jolla kuvataan korostunutta unen kaipuuta tai varsinaisten nukahtamisjaksojen ilmenemistä, jotka haittaavat heräämisen aikana tapahtuvaa toimintaa. Ihmiset, joilla on merkittävä EDS, kokevat näitä oireita päivittäin ja kroonisesti. Se on vakava riski yksilölle ja aiheuttaa merkittäviä seurauksia yhteiskunnalle, sillä se heikentää työtehoa, häiritsee perheen ja sosiaalista kanssakäymistä ja aiheuttaa merkittävän moottoriajoneuvo- ja/tai työtapaturmariskin. Potilaat, joilla on EDS-oireita, on arvioitava diagnoosin laatimiseksi ja tehokkaan hoidon toteuttamiseksi, jotta voidaan minimoida tämän mahdollisesti työkyvyttömyyttä aiheuttavan kokemuksen kielteiset vaikutukset. Niistä tiloista, joita on pidettävä EDS:n mahdollisena syynä, narkolepsia edustaa primaarista unihäiriötä, joka terveydenhuollon ammattilaisten tulisi tunnistaa.

Narkolepsiaan liittyvät oireet
Narkolepsian klassinen oirekuva koostuu EDS:stä, katapleksiasta, hypnagogisista hallusinaatioista ja unihalvauksesta. Tätä oireyhtymää kutsutaan narkoleptiseksi tetradiksi. Narkolepsian esiintyvyydeksi Yhdysvalloissa arvioidaan 0,05 %. Molemmat sukupuolet kärsivät yhtä paljon. Oireet alkavat yleisimmin teini-iässä. EDS on yleensä ensimmäinen oire, joka ilmenee, ja joissakin tapauksissa se voi edeltää muiden oireiden ilmenemistä useita vuosia. EDS ei myöskään aina ole ensimmäinen oire. Pienessä osassa tapauksista katapleksia voi edeltää EDS:ää. Huolimatta narkolepsian näennäisestä vaihtelevuudesta, suurimmalla osalla potilaista oireet alkavat ennen 30 vuoden ikää.1

Katapleksia on narkolepsialle ominainen ja ainutlaatuinen piirre. Katapleksiakohtauksiin liittyy äkillinen lihasjänteyden menetys, joka voi vaikuttaa koko tahdonalaiseen lihaksistoon tai rajoittua luurankolihasten ryhmään. Potilaat saattavat kokea hetkellistä heikkoutta, joka kestää muutamasta sekunnista muutamaan minuuttiin, jolloin pää putoaa eteenpäin, kasvot notkistuvat, puhe on epäselvää tai polvet taipuvat. Vakavat katapleksiajaksot saattavat johtaa sairastuneen henkilön romahtamiseen. Kohtaukset saavat yleensä alkunsa naurusta, mutta myös muut tunteet, kuten viha, stressi, väsymys tai raskaat ateriat, voidaan tunnistaa laukaiseviksi tekijöiksi. Potilaat saattavat kokea jopa tunnin kestäviä kohtauksia, joita kutsutaan status cataplecticukseksi. Kohtausten aikana tajunta pysyy kirkkaana, ja potilaat pystyvät muistamaan tapahtumat selkeästi. Vaikka hengitys ja silmänlihasten toiminta eivät vaikuta, potilaat saattavat olla kykenemättömiä kommunikoimaan jaksojen aikana. Näiden jaksojen esiintymistiheys vaihtelee (jotkut potilaat kokevat useita jaksoja päivässä ja toiset raportoivat yksittäisistä jaksoista vuoden aikana).

Kaikki narkolepsiapotilaat raportoivat EDS:stä. Joissakin tilanteissa potilas voi pyrkiä pysymään hereillä, mutta tämä saattaa onnistua vain osittain, jolloin vireystaso vaihtelee. Nämä tilanteet johtavat automaattiseen käyttäytymiseen, joka koostuu puoliksi tarkoituksenmukaisen toiminnan jaksoista ilman selkeää muistikuvaa siitä, mitä oikeastaan tapahtui. Tässä yhteydessä on syytä huomata, että narkolepsiapotilaat valittavat melko usein muistiongelmista. Nämä valitukset saattavat liittyä EDS:n vaikeusasteeseen.

Hypnagogiset hallusinaatiot (HH) ovat eläviä havaintokokemuksia, jotka ilmenevät siirryttäessä heräämisestä uneen (kokemuksia, jotka raportoidaan siirryttäessä unesta heräämiseen, kutsutaan hypnopompiksi hallusinaatioiksi). Unihalvaus (SP) koostuu yleisestä ajallisesta lihasjänteyden menetyksestä, joka voi esiintyä heräämisestä uneen tai unesta heräämiseen siirtymisen välillä. Se koetaan yleensä kyvyttömyytenä liikkua tai puhua, vaikka ympäristöstä ollaan täysin tietoisia.

Yölliset unihäiriöt on myös tunnistettu merkitykselliseksi oireeksi narkolepsiassa. Itse asiassa on esitetty, että tämä oire on sairauden viidenneksi tärkein kliininen löydös. Kaikkien tähän mennessä kuvattujen oireiden muodostama rypäs on tunnistettu narkolepsiapentadiksi.

REM-uni on kriittinen tekijä narkolepsian ymmärtämisessä
Vähemmistö narkolepsian kliinisistä piirteistä edustaa REM-unen epätarkoituksenmukaisia tunkeutumisia unen/valvontavuorokauteen, esimerkiksi REM-unen atonia, joka tunkeutuessaan heräämiseen johtaa katapleksiajaksoihin. Unihalvauksessa REM-unen motorinen inhibitio ilmenee siirryttäessä heräämisestä uneen tai unesta heräämiseen. Hypnagogiset (tai hypnopompiset) hallusinaatiot edustavat myös oneirisen toiminnan tunkeutumista samoissa siirtymissä kuin unihalvauksen kohdalla on kuvattu. REM-unen jatkuva tunkeutuminen uni-valve-sykliin on mahdollistanut narkolepsian diagnoosiin tarvittavien unilaboratoriokriteerien toiminnallisen määrittelyn.

Unilaboratorioarvioinnista saadut tiedot
Unilaboratorioarvioinnin tulisi koostua yön yli tehtävästä polysomnografiasta ja sitä seuraavasta moninkertaisesta unen viipymätestistä (Multiple Sleep Latency Test, MSLT). Laboratorioarviointi mahdollistaa unen objektiivisen kuvauksen ja auttaa eliminoimaan muut unipatologiat potilaan kliinisen esityksen mahdollisina syinä. Jos yöllinen polysomnografia osoittaa vaikeaa obstruktiivista uniapneaa, tämä tila on hoidettava ensin, sillä unen aikaisen ventilaation normalisointi saattaa johtaa EDS:n korjaantumiseen ja poistaa narkolepsian polysomnografiset todisteet. Myös REM-käyttäytymishäiriötä on raportoitu jopa 10 prosentilla narkolepsiapotilaista. Unilaboratorioarvioinnissa dokumentoidaan jonkin verran jaksottaisia raajojen liikkeitä unen aikana.

Narkolepsian diagnoosin polysomnografiset kriteerit koostuvat EDS:n vahvistamisesta MSLT:llä ja useista unessa alkavista REM-jaksoista (SOREMP). SOREMP määritellään REM-unen alkamisella 15 minuutin kuluessa unen alkamisesta. Nämä kriteerit ovat osoittautuneet luotettaviksi diagnostisiksi välineiksi (myös silloin, kun uudelleenarviointi tehdään vuosia alkuperäisen diagnoosin vahvistamisen jälkeen2 tai kun SOREMP:t kvantifioidaan toistuvien yöunien aikana).3

Narkolepsian diagnoosin edellyttämät minimikriteerit edellyttävät EDS-oireiden ja katapleksian vahvistamista. Tällöin polysomnografisen arvioinnin tarpeellisuus saattaa olla kyseenalainen, vaikka se onkin toivottavaa diagnoosin seurauksia harkittaessa. Erilaisista kliinisistä tutkimusraporteista saatujen tietojen perusteella tiedetään, että katapleksiaa esiintyy 64-100 prosentilla potilaista, joilla on diagnosoitu narkolepsia.4 HH:ta on raportoitu esiintyvän 28-82 prosentilla tapauksista, joilla on diagnosoitu narkolepsia. SP:n esiintymistiheys vaihtelee 27 prosentista 80 prosenttiin. Täydellinen narkoleptinen tetradi on todettu 11-48 prosentissa tapauksista. Nämä luvut osoittavat, että vain murto-osalla potilaista, joilla on kliininen narkolepsiadiagnoosi, esiintyy tilan ”klassisia” piirteitä. Lisäksi on mahdollista kohdata potilaita, joilla on EDS ja polysomnografisia merkkejä narkolepsiasta mutta ei kliinisiä merkkejä katapleksiasta, HH:sta tai SP:stä. He muodostavat niin sanotun narkolepsian kirjon. Ryhmänä nämä potilaat oireilevat vähemmän kuin potilaat, joilla on narkoleptinen tetradia. Tässä yhteydessä katapleksia näyttää olevan kriittinen tekijä tilan vakavuuden kannalta. Kun verrataan narkolepsiadiagnoosin saaneita potilaita, katapleksiaa sairastavilla on häiriintyneempi yöuni, he raportoivat useammin päiväunia ja myöntävät useammin joutuvansa EDS:stä johtuviin tapaturmiin.5

Onko narkolepsia perinnöllinen sairaus?
Vähemmän kuin 5 %:lla narkolepsia-diagnoosin saaneilla potilailla on suvussaan esiintynyt tätä häiriötä. Useimmat tapaukset esiintyvät sporadisina ilmenemismuotoina, ja autoimmuunireaktiota on spekuloitu, mutta sitä ei ole vahvistettu. Tässä yhteydessä on herättänyt kiinnostusta narkolepsian ja ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) DQB1*0602 suuri yhteys. On kuitenkin syytä varoa tukeutumasta HLA-tyypitykseen diagnostisissa tarkoituksissa, erityisesti kun otetaan huomioon, että HLA-DQB1*0602-positiivisia henkilöitä (joilla ei ole narkolepsiaa) on väestössä 12-38 prosenttia. Lisäksi joidenkin narkolepsiapotilaiden (ja katapleksiapotilaiden) HLA-DQB1*0602-testit ovat olleet negatiivisia.

Uudet löydökset narkolepsian tutkimuksessa
Oreksinergisen/hypokretinergisen järjestelmän hiljattainen löytäminen on laajentanut merkittävästi käsitystämme unen ja valveen mekanismeista. Hypokretiinit (tunnetaan myös nimellä oreksiinit) ovat hypotalamuksen peptidejä, joita tuottavat lateraalisen hypotalamuksen alueella sijaitsevat solut, jotka projisoituvat alueille, jotka osallistuvat ravitsemukseen, uneen ja autonomisiin toimintoihin.6 Tutkimuksissa on todettu hypokretiinin puutos narkolepsiapotilaiden aivo-selkäydinnesteessä (CSF), joilla on HLA-DQB1*0602-positiivisuus. Lisäksi postmortem-tutkimuksissa ihmisillä on todettu hypokretiinin puute narkolepsiaan sairastuneiden aivoissa7. Käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että aivoselkäydinnesteen hypokretiini-1-tasojen määritys on todennäköisesti tulevaisuuden diagnostinen väline potilaille, joilla epäillään olevan narkolepsiadiagnoosi.8 Tämän mahdollisesti hyödyllisen diagnostisen välineen herkkyyden ja spesifisyyden täysipainoinen selvittäminen edellyttää kuitenkin lisätutkimuksia tällä alalla.

Narkolepsian hoito
Narkolepsian hoito on toteutettava hyvien nukkumishygieniakäytäntöjen yhteydessä. Säännöllinen unirytmi on ratkaisevan tärkeää uni-valverytmin säilymisen kannalta. Kliininen perimätieto on puoltanut lyhyiden, 10-20 minuutin pituisten päiväunien toteuttamista keinona parantaa narkolepsiapotilaiden vireystilaa. Tutkimuksia päiväunien vaikutuksista tässä väestössä on tehty vain vähän, ja yhden tutkimuksen tulokset kyseenalaistavat pitkään vallinneen uskomuksen, jonka mukaan lyhyet päiväunet ovat ainutlaatuisen hyödyllisiä. Itse asiassa kahden tunnin päiväunimahdollisuus oli hyödyllisempi verrattuna 15 minuutin päiväunimahdollisuuteen tässä nimenomaisessa tutkimuksessa.9 Valitettavasti pidemmistä päiväunista saatu hyöty osoittautui menetetyksi kolme tuntia myöhemmin, ja siten päiväunien ohimenevä hyöty vahvistui.

Farmakologinen interventio tulisi kohdistaa potilaan oireisiin. EDS:n tapauksessa valveillaoloa edistävien lääkkeiden käyttö on kriittinen interventio potilaan elämänlaadun parantamiseksi. Amfetamiineja ja metyylifenidaattia on käytetty useiden vuosien ajan jonkinlaisella menestyksellä. Modafiniili eroaa rakenteellisesti perinteisistä keskushermostoa (CNS) stimuloivista lääkkeistä, sillä on vähemmän kardiovaskulaarisia sivuvaikutuksia (verrattuna perinteisiin CNS-stimulantteihin) ja se on ollut hyvin siedetty, kun sitä on käytetty pitkään.10 Maksa metaboloi modafiniilin P450-entsyymien vaikutuksesta, jotka muuttavat lipofiiliset lääkeaineet vesiliukoisiksi yhdisteiksi. Erityisesti modafiniili indusoi 3A4-entsyymijärjestelmää, ja se voi vaikuttaa muiden sellaisten lääkkeiden pitoisuuksiin, jotka metaboloituvat tämän entsyymijärjestelmän kautta. Tämän vaikutuksen seurauksena naispotilaiden, joille on määrätty modafiniilia, ei pidä luottaa pelkästään steroidiehkäisyvalmisteiden käyttöön, sillä näiden valmisteiden pitoisuudet saattavat pienentyä 3A4-entsyymijärjestelmän mahdollisen induktion vuoksi.

Katapleksiaa (ja muita narkolepsian liitännäisoireita) on perinteisesti hoidettu trisyklisillä lääkkeillä. Imipramiinin ja protriptyliinin kaltaisia aineita on käytetty jonkin verran menestyksellä. Uudemmat masennuslääkkeet, mukaan lukien serotoniinin takaisinoton estäjät ja kaksitoimiset aineet, ovat laajentaneet näiden oireiden hoitoon käytettävissä olevien lääkkeiden valikoimaa. Gammahydroksibutyraatin (GHB) äskettäinen tulo Yhdysvaltojen markkinoille, jonka erityisenä terapeuttisena käyttöaiheena on katapleksia, tekee tästä lääkkeestä ensimmäistä kertaa saatavilla olevan lääkkeen näillä markkinoilla. Lääkettä on ollut saatavilla muissa maissa jo useita vuosia, mutta GHB:n virkistyskäyttöön ja väärinkäyttöön liittyvät huolenaiheet ovat olleet esillä. GHB:llä on syviä hypnoottisia vaikutuksia ja se vähentää katapleksiajaksojen esiintymistiheyttä, mikä tekee siitä toivottavan toimenpiteen vaikeimmissa narkolepsiatapauksissa. Lääke annostellaan nestemäisenä, ja se otetaan nukkumaan mennessä heti nukkumaanmenon jälkeen sen nopean imeytymisnopeuden vuoksi; sen lyhyen puoliintumisajan vuoksi toinen annos on kuitenkin tarpeen 2,5-4 tuntia myöhemmin. Yhdisteen tehoa arvioivissa tutkimuksissa on todettu, että annokset 3-9 g/yönä (tasaisesti jaettuina annoksina) tuottivat merkittävää kliinistä paranemista narkolepsiapotilailla.11

Narkolepsian tehokas hoito edellyttää, että potilas ymmärtää sairauden kroonisen luonteen ja hyötyy perheen ja ystävien tuesta. Kliinikon on pysyttävä valppaana mahdollisen lääkityksen muutostarpeen suhteen ja havaittava masennuksen oireet tai merkit, sillä potilaille saattaa kehittyä psykiatristen sairauksien rinnakkaissairaus. Koska sairaus alkaa todennäköisesti varhais- tai keski-ikäisenä, terveydenhuollon ammattilaisen on oltava valmis valistamaan potilaita EDS-oireiden merkityksestä. Potilaita olisi erityisesti kehotettava olemaan ajamatta autoa ja/tai käyttämättä koneita, kun heillä on oireita. Tässä yhteydessä on myös tärkeää neuvoa potilaita narkolepsiadiagnoosin vaikutuksista uravalintoihin tai työllistymispäätöksiin. Alkoholia, vapaa-ajan huumeita ja muita kuin reseptilääkkeitä on vältettävä. Lopuksi potilaita tulisi kannustaa oppimaan sairaudestaan ja tutustumaan resursseihin, kuten National Sleep Foundationiin ja Narkolepsia-verkostoon.

Leon Rosenthal, MD, on Dallasissa sijaitsevan Sleep Medicine Associates of Texas -yhdistyksen henkilökuntalääkäri.

1. Rosenthal L, Merlotti L, Young D, et al. Subjective and polysomnographic characteristics of patients diagnosed with narcolepsy. Gen Hosp Psych. 1990;12:191-197.
2. Folkerts M, Rosenthal L, Roehrs T, et al. Diagnostisten piirteiden luotettavuus narkolepsiapotilailla. Biol Psychiatry. 1996;40:208-214.
3. Nykamp K, Rosenthal L, Helmus T, et al. Toistuvat yölliset unen latenssit narkolepsiaa sairastavilla, uneliailla ja valppailla henkilöillä. Clin Neurophysiol. 1999;110:1531-1534.
4. Gerhardstein R, Day R, Rosenthal L. Narkolepsia ja muut liiallisen päiväunisuuden syyt. Respir Care Clin N Am. 1999;5:427-446.
5. Rosenthal L, Zorick F, Merlotti L, ym. narkolepsiapotilaiden katapleksiaan liittyvät merkit ja oireet. Biol Psychiatry. 1990;27:1057-1060.
6. Kukkonen J, Holmqvist T, Ammoun S, et al. Oreksinergisen/hypokretinergisen järjestelmän toiminnot. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;283:C1567-C1591.
7. Nishino S. The hypocretin/orexin system in health and disease. Biol Psychiatry. 2003;54:87-95.
8. Mignot E, Lammers G, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol. 2002;59:1553-1562.
9. Helmus T, Rosenthal L, Bishop C, et al. Lyhyiden ja pitkien päiväunien hälyttävät vaikutukset narkolepsiaa sairastavilla, univajeessa olevilla ja valppailla henkilöillä. Sleep. 1997;20:251-257.
10. Mitler M, Harsh J, Hirshkowitz M, Guilleminault C, US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Modafiniilin pitkäaikainen teho ja turvallisuus narkolepsiaan liittyvän liiallisen päiväväsymyksen hoidossa. Sleep Med. 2000;1:231-243.
11. Yhdysvaltain Xyrem-monikeskustutkimusryhmä. Suun kautta annettavan natriumoksybaatin 12 kuukauden avoin, monikeskuksinen jatkotutkimus narkolepsian hoidossa. Sleep. 2003;1:31-35.