Superoksidit ovat ratkaisevassa asemassa ihmiskehon vieraiden bakteerien tappamisessa. Näin ollen vajaatoiminta voi johtaa lisääntyneeseen alttiuteen organismeille, kuten katalaasipositiivisille mikrobeille, ja liiallinen toiminta voi johtaa oksidatiiviseen stressiin ja soluvaurioihin.
ROS:n liiallinen tuotanto verisuonisoluissa aiheuttaa monia sydän- ja verisuonitautien muotoja, kuten verenpainetautia, ateroskleroosia, sydäninfarktia ja iskeemistä aivohalvausta. Ateroskleroosi johtuu kolesterolia sisältävien makrofagien (vaahtosolujen) kertymisestä valtimon seinämiin (intimaan). NADPH-oksidaasin tuottamat ROS:t aktivoivat entsyymin, joka saa makrofagit kiinnittymään valtimon seinämään (polymerisoimalla aktiinisäikeitä). Tätä prosessia tasapainotetaan NADPH-oksidaasin estäjillä ja antioksidanteilla. ROS:ia suosiva epätasapaino aiheuttaa ateroskleroosin. In vitro -tutkimuksissa on havaittu, että NADPH-oksidaasin estäjät aposyniini ja difenyleenijodonium sekä antioksidantit N-asetyylikysteiini ja resveratroli depolymerisoivat aktiinia, katkaisivat adheesiot ja mahdollistivat vaahtosolujen vaeltamisen ulos intimasta.
Eräässä tutkimuksessa ehdotetaan, että NADPH-oksidaasilla voisi olla rooli ketamiinin aiheuttamassa hermosolujen parvalbumiinin ja GAD67:n ilmentymisen vähenemisessä. Samanlaista menetystä havaitaan skitsofreniassa, ja tulokset saattavat viitata NADPH-oksidaasiin mahdollisena toimijana taudin patofysiologiassa. Nitrosinistä tetratsoliumia käytetään diagnostisessa testissä erityisesti kroonisessa granulomatoottisessa taudissa, taudissa, jossa NADPH-oksidaasissa on vika; sen vuoksi fagosyytti ei pysty tuottamaan bakteerien tappamiseen tarvittavia reaktiivisia happilajeja tai -radikaaleja, jolloin bakteerit viihtyvät fagosyytin sisällä. Mitä korkeampi sininen pistemäärä on, sitä paremmin solu pystyy tuottamaan reaktiivisia happilajeja.
On myös osoitettu, että NADPH-oksidaasilla on rooli mekanismissa, joka indusoi sFlt-1:n, proteiinin, joka deaktivoi tiettyjä proangiogeenisiä tekijöitä, joilla on merkitystä istukan kehityksessä, muodostumista helpottamalla reaktiivisten happilajien muodostumista, joiden epäillään olevan sFlt-1:n muodostumisen välituotteita. Nämä vaikutukset ovat osittain vastuussa pre-eklampsian aiheuttamisesta raskaana oleville naisille
MutaatiotEdit
Mutaatiot NADPH-oksidaasin alayksikön geeneissä aiheuttavat useita kroonisia granulomatoottisia sairauksia (Chronic Granulomatous Diseases, CGD), joille on ominaista äärimmäinen alttius infektioille. Näitä ovat:
- X-sidonnainen krooninen granulomatoottinen tauti (CGD)
- Autosomaalinen resessiivinen sytokromi b-negatiivinen CGD
- Autosomaalinen resessiivinen sytokromi b-positiivinen CGD tyyppi I
- Autosomaalinen resessiivinen sytokromi b-positiivinen CGD tyyppi II.
Näissä sairauksissa solujen fagosytoosikyky on heikko, ja esiintyy pysyviä bakteeri-infektioita. Infektoituneiden solujen alueet ovat yleisiä, granuloomia. Samankaltainen sairaus nimeltä neutrofiilien immuunipuutosoireyhtymä liittyy mutaatioon RAC2:ssa, joka on myös osa kompleksia.
InhibitioEdit
NADPH-oksidaasia voidaan inhiboida aposyniinillä, typpioksidilla (NO) ja difenyleenijodoniumilla. Aposyniini vaikuttaa estämällä NADPH-oksidaasin alayksiköiden kokoontumisen. Aposyniini vähentää influenssan aiheuttamaa keuhkotulehdusta hiirillä in vivo, joten siitä voi olla kliinistä hyötyä influenssan hoidossa.
NADPH-oksidaasin estäminen NO:lla estää oksidatiivisen stressin lähteen verisuonistossa. NO:n luovuttajalääkkeitä (nitrovasodilataattoreita) on siksi käytetty jo yli vuosisadan ajan sepelvaltimotaudin, verenpainetaudin ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon estämällä liiallista superoksidia heikentämästä terveitä verisuonisoluja.
Kehittyneempiä NADPH-oksidaasin estäjiä ovat muun muassa GKT-831 (aiemmin GKT137831), joka on NOX4- ja NOX1-isoformien kaksoismuotoinen estäjä ja joka patentoitiin vuonna 2007. Yhdistettä kehitettiin alun perin idiopaattista keuhkofibroosia varten, ja se sai FDA:lta ja EMA:lta harvinaislääkkeeksi luokituksen vuoden 2010 lopussa.
Hyväksytty.