Mykolihapot Mycobacterium tuberculosis -bakteerissa.

M. tuberculosis tuottaa kolmea päätyyppiä mykolihappoja: alfa-, metoksi- ja keto-. Alfa-mykolihapot muodostavat vähintään 70 % organismin mykolihapoista, ja ne sisältävät useita syklopropaanirenkaita. Metoksimykolihapot, jotka sisältävät useita metoksiryhmiä, muodostavat 10-15 prosenttia organismin mykolihapoista. Loput 10-15 % mykolihapoista ovat ketomykolihappoja, jotka sisältävät useita ketoniryhmiä.

Mykolihapot antavat M. tuberculosis -bakteerille ainutlaatuisia ominaisuuksia, jotka vastustavat lääkehoitoa. Ne tekevät organismista vastustuskykyisemmän kemiallisia vaurioita ja kuivumista vastaan ja rajoittavat hydrofiilisten antibioottien ja biosidien tehoa. Mykolihapot mahdollistavat myös sen, että bakteeri voi kasvaa makrofagien sisällä, jolloin se piiloutuu tehokkaasti isännän immuunijärjestelmältä. Mykolaatin biosynteesi on ratkaisevan tärkeää M. tuberculosis -bakteerin selviytymiselle ja patogeneesille. Polku ja entsyymit on selvitetty ja raportoitu yksityiskohtaisesti. Siihen osallistuu viisi eri vaihetta. Nämä vaiheet on tiivistetty seuraavasti:

  • Tyydyttyneiden suoraketjuisten C26-rasvahappojen synteesi rasvahapposyntaasi-I-entsyymin (FAS-I) avulla, joka tuottaa mykolihappojen α-alkyylihaaran;
  • C56-rasvahappojen synteesi FAS-II:n toimesta, joka tuottaa meromykolaatin selkärangan;
  • Funktionaalisten ryhmien lisääminen meromykolaattiketjuun lukuisien syklopropaanisyntaasien avulla;
  • Kondensaatioreaktio, jota polyketidisyntaasi Pks13 katalysoi α-haaran ja meromykolaattiketjun välillä, ennen lopullista pelkistämistä Corynebacterineae-mykolaattireduktaasi A:n (CmrA) entsyymin toimesta mykolihapon tuottamiseksi; ja
  • Mykolihappojen siirtyminen arabinogalaktaniin ja muihin akseptoreihin, kuten trehaloosiin, antigeeni-85-kompleksin kautta

Rasvahapposyntaasi-I- ja rasvahapposyntaasi-II-reitit, jotka tuottavat mykolihappoja, ovat yhteydessä toisiinsa beta-ketoasyyli-(asyylikantajaproteiini)syntaasi III -entsyymillä, jota usein nimitetään nimellä mtFabH. Tämän entsyymin uusia estäjiä voitaisiin mahdollisesti käyttää terapeuttisina aineina.

Mykolihapoilla on mielenkiintoisia tulehdusta hillitseviä ominaisuuksia. Luonnolliset mykolihapot edistivät selvää tolerogeenista vastetta kokeellisessa astmassa. Luonnolliset uutteet ovat kuitenkin kemiallisesti heterogeenisiä ja tulehdusta aiheuttavia. Orgaanisen synteesin avulla luonnon seoksen eri homologit voitaisiin saada puhtaaseen muotoon ja testata biologista aktiivisuutta. Yksi alaluokka osoittautui erittäin hyväksi astman hillitsijäksi täysin uuden vaikutustavan avulla. Näitä yhdisteitä tutkitaan nyt tarkemmin. Toinen alaluokka laukaisi soluvälitteisen immuunivasteen (Th1 ja Th17), joten meneillään on tutkimuksia tämän alaluokan käyttämiseksi rokotusten adjuvanttina.

Mykolihappojen tarkka rakenne näyttää liittyvän läheisesti organismin virulenssiin, sillä molekyylin funktionaalisten ryhmien muokkaaminen voi johtaa kasvun heikkenemiseen in vivo. Lisäksi yksilöillä, joilla on mutaatioita mykolihappojen synteesistä vastaavissa geeneissä, esiintyy muuttunutta cordingia.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.