Abstract

Tausta. Mykopolysakkaridipolysulfaattia (MPS) on käytetty lääketieteessä anti-inflammatorisena ja antitromboottisena aineena yli 50 vuoden ajan. Sen kemiallinen rakenne mahdollistaa huomattavan vetysidoksen viereisten vesimolekyylien kanssa, mikä johtaa tehokkaasti ympäröivän kudoksen hydratoitumiseen. Lisäksi se stimuloi endogeenista hyaluronaattisynteesiä, mikä lisää ihon vedensitomiskykyä ja viskoelastisuutta. Tavoite. Tutkia 0,1-prosenttisen MPS:n tehoa ihmisen ihon kosteutumiseen ja elastisuuteen. Menetelmät. Tutkimuksen ensimmäinen osa oli satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 60 vapaaehtoista 30-45-vuotiasta naista, joilla oli kuiva iho, joka oli määritelty Corneometer CM 825 -mittarilla. Vapaaehtoisia hoidettiin joko 0,1-prosenttisella MPS:llä tai vertailuaineella. Kaikkia koehenkilöitä pyydettiin levittämään 1 g voidetta kasvoilleen kahdesti päivässä yhteensä 4 viikon ajan. Ihon kosteus ja kimmoisuus mitattiin lähtötilanteessa ja viikolla 4 Corneometer CM 825:llä ja cutometer MPA 580:lla otsasta ja molemmista poskista. Tutkimuksen toisessa osassa keskityttiin 0,1-prosenttisen MPS:n tehoon ihon kosteutumiseen kerta-annostelun jälkeen. Tutkimukseen rekrytoitiin 20 vapaaehtoista 30-45-vuotiasta naista, joilla oli Corneometer CM 825 -mittarilla määritetty kuiva iho. Kaikkia koehenkilöitä pyydettiin levittämään 2 g 0,1-prosenttista MPS-voidetta täysin satunnaisesti valittuun kyynärvarteen. Ihon kosteus mitattiin molempien kyynärvarsien keskeltä lähtötilanteessa, välittömästi levityksen jälkeen ja 1 tunnin välein levityksen jälkeen 10 tunnin ajan. Tulokset. Hoitoprotokollan suoritti 57 koehenkilöä (28 ajoneuvokontrolliryhmässä, 29 MPS-ryhmässä). Molempien ryhmien ihon kosteuspitoisuus lähtötilanteessa ei eronnut merkittävästi toisistaan (). MPS- ja lumelääkeryhmän välillä oli tilastollisesti merkitsevä ero ihon kosteudessa 4 viikon kohdalla (). Ihon kimmoisuus parani merkitsevästi viikolla 4 molemmissa ryhmissä (Vehikkeli-kontrolli, , ja MPS, ). Ihon kimmoisuudessa ei kuitenkaan havaittu merkittävää eroa MPS- ja ajoneuvokontrolliryhmän välillä (). Lopuksi, ihon kosteuspitoisuus parani tilastollisesti merkitsevästi kerta-annoksen jälkeen (). Tämä parannus säilyi 10 tunnin ajan. Päätelmät. MPS paransi ihon kosteuspitoisuutta mutta ei ihon kimmoisuutta naisilla, joilla oli kuiva iho, verrattuna vertailuaineeseen. MPS paransi ihon kosteuspitoisuutta vähintään 10 tuntia yksittäisen annostelun jälkeen.

1. Johdanto

Ihon ikääntymisen ominaispiirteisiin kuuluvat kollageenin katoamisesta johtuva dermiksen surkastuminen, elastisen kuituverkoston rappeutuminen ja epidermiksen kosteuden menetys . Kuivan ihon vaikeusaste lisääntyy ikääntymisen myötä. Lisäksi kuivaan ihoon tai kseroosiin liittyy iästä riippumattomia molekyylimuutoksia, kuten tyvi- ja erilaistumiseen liittyvien keratiinien ilmentyminen epidermiksessä sekä rypälerakenteisen kuoriproteiinin involukriinin ennenaikainen ilmentyminen .

Mukopolysakkaridipolysulfaattia (MPS), luonnossa esiintyvää organoheparinoidiyhdistettä, on käytetty lääketieteessä yli 50 vuoden ajan tulehduskipulääkkeenä ja antitromboottisena aineena lukuisten sairauksien hoidossa, mukaan lukien nivelrikko, tromboflebiitti ja tromboembolian profylaksi . MPS:n ihonläpäisevyys on osoitettu saavuttamalla terapeuttisia systeemisiä vaikutuksia, mukaan lukien perifeerisiin verisuonisairauksiin liittyvien paikallisten oireiden ehkäisy ja hoito, paikallisen annostelun jälkeen .

Rakenteellisesti MPS:t koostuvat pitkistä haarautumattomista polysakkarideista, joissa on toistuvia disakkaridiyksiköitä. Kemiallinen rakenne mahdollistaa huomattavan vetysidoksen viereisten vesimolekyylien kanssa, mikä johtaa tehokkaasti ympäröivän kudoksen hydrataatioon sen vedenpidätysominaisuuden kautta . Lisäksi MPS:n on osoitettu lisäävän nesteytystä stimuloimalla endogeenista hyaluronaattisynteesiä, mikä lisää ihon vedensitomiskykyä ja viskoelastisuutta . MPS voi vähentää ennenaikaista ikääntymistä estämällä ihoa hajottavia entsyymejä, kuten elastaasia ja hyaluronidaasia, ja lisäämällä tärkeiden solunulkoisen matriksin ulkopuolisten molekyylien, kuten glykosaminoglykaanien ja proteoglykaanien, RNA-tasoja .

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida kvantitatiivisesti 0.1 %:n MPS:n vaikutusta ihmisen ihon kosteutumiseen ja elastisuuteen.

2. Aineisto ja menetelmät

Toteutimme satunnaistetun kaksoissokkoutetun plasebokontrolloidun tutkimuksen selvittääksemme, saavutetaanko mitattavissa oleva kliininen vaikutus ihon kosteutumiseen ja/tai elastisuuteen 0,1 %:n MPS:ää sisältävän voiteen levittämisen jälkeen (Hirudoidin mieto voide, OLIC (Thaimaa), Ltd., Thaimaa). Tutkimus jaettiin kahteen osaan.

Ensimmäisessä osassa tutkittiin 0,1 %:n MPS:n tehoa ihmisen ihon kosteutumiseen ja kimmoisuuteen. Tutkimuksen tähän osaan rekrytoitiin 60 thaimaalaista 30-45-vuotiasta naista. Osallistujat valittiin henkilöistä, jotka vastasivat tähän tutkimukseen liittyvässä yliopistollisessa sairaalassa lähetettyyn ilmoitukseen. Vastaajat valittiin osallistumaan, jos he täyttivät seuraavat kriteerit: ei-sairasta kasvojen ihoa, kuten tutkijat vahvistivat; kuiva iho, joka määriteltiin Corneometer CM825 (Courage-Khazaka, Koln, Saksa) -mittarin lukeman ollessa 60 tai vähemmän; suostuivat yhden kuukauden pituiseen ”huuhtelujaksoon”, jonka aikana kasvoihin ei saanut levittää mitään ajankohtaista lääkehoitoa eikä mitään systeemistä lääkehoitoa, jonka tiedetään vaikuttavan ihoon, saanut käyttää; suostuivat noudattamaan koko tutkimusprotokollaa. Poissulkukriteereihin kuuluivat: kyvyttömyys antaa tietoista suostumusta; sairastunut kasvojen iho normaali ihon kosteuspitoisuus, joka määriteltiin Corneometer CM825 -mittarin lukemalla, joka oli yli 60, kyvyttömyys läpikäydä huuhtelujakso tai kyvyttömyys noudattaa koko tutkimusprotokollaa. Jokaiselta osallistujalta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus.

Kaikki vapaaehtoiset, joilla oli todettu kuiva iho (Corneometrin arvo ≤ 60), satunnaistettiin kahteen erilliseen tutkimusryhmään, joissa käytettiin joko 0,1 % MPS:ää sisältävää voidetta tai MPS:ää sisältämätöntä voidepohjaa, joka oli kantaja-aineena (vehiclecontrol), kahdesti päivässä neljän viikon ajan. Ihon kosteus ja kimmoisuus mitattiin lähtötilanteessa ja viikolla 4 corneometri CM 825:llä ja Cutometer MPA 580:lla (Courage-Khazaka, Koln, Saksa) otsalta ja molemmilta poskilta.

4-viikkoisen tutkimusjakson aikana kosteusvoiteen, kasvoveden, meikkivoiteen, pohjustusvoiteen, samanaikaisen lääkityksen tai minkä tahansa paikallishoidon käyttö oli kielletty tutkimuslääkkeen hoitokohdassa. Ainoastaan mukana toimitetun puhdistusaineen (Cetaphil gentle skin cleanser, Galderma Laboratories, L.P., USA) käyttö oli sallittua. Vapaaehtoisille annettiin 60 grammaa vapaaehtoista kohti joko MPS:ää sisältävää tai vertailuvoidetta. Vehikkeli-kontrollointivoide koostui mineraaliöljyglyseriinistä, emulgointiaineesta, puhdistetusta vedestä ja nestemäisestä parafiinista. Nämä kaksi paikallishoitotyyppiä olivat identtisissä pakkauksissa, joten vapaaehtoinen eikä tutkija tiennyt, kumpaa hoitotyyppiä annettiin. Vapaaehtoisia ohjeistettiin levittämään noin 1 gramma tutkimusvoidetta kaikkialle kasvoilleen välttäen periorbitaalialuetta 2 kertaa päivässä aamuin ja illoin kasvojen puhdistuksen jälkeen 28 päivän ajan. Vapaaehtoisia ohjeistettiin huuhtelemaan silmät vesijohtovedellä, jos voidetta joutui vahingossa silmiin.

Kahden sokkoutetun tutkijan toimesta mitattiin ihon kosteuspitoisuus ja kimmoisuus lähtötilanteessa ja välittömästi 4 viikon jakson jälkeen otsalta ja molemmilta poskilta. Kosteusarvo (saatu sarveiskalvomittarin anturilla) luokiteltiin mielivaltaisina yksikköinä 0-130 (kasvojen iholle: 0-<50, erittäin kuiva; 50-60, kuiva ja >60, riittävän kostea). Kimmoisuusarvo saatiin Cutometer-koettimen avulla. Tulos esitettiin 10 eri arvona (R0-R9). R5-arvo kuvastaa ihon kimmoisuutta. Kaikki mittaukset mitattiin lämpötila- ja kosteussäädellyssä huoneessa, jossa lämpötila oli 25 °C ja kosteus 60 %.

Tutkimuksen toisessa osassa tutkittiin 0,1 %:n MPS:n (Hirudoid mild cream, OLIC (Thailand), Ltd., Thaimaa) tehoa ihon kosteutumiseen kerta-annoksen jälkeen. Suoritimme satunnaistetun kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun tutkimuksen rekrytoimalla 20 vapaaehtoista 30-45-vuotiasta naista, joilla oli kuiva iho, joka oli määritelty sarveismittarilla CM 825 (Courage-Khazaka, Koln, Saksa). Kaikkia koehenkilöitä pyydettiin levittämään 2 g 0,1 % MPS-voidetta täysin satunnaisesti valittuun volaariseen kyynärvarteen. Ihon kosteus mitattiin molempien volaaristen kyynärvarsien keskeltä lähtötilanteessa, välittömästi levityksen jälkeen ja 1 tunnin välein levityksen jälkeen 10 tunnin ajan. Kaikki mittaukset mitattiin lämpötila- ja kosteussäädellyssä huoneessa, jonka lämpötila oli 25 °C ja kosteus 60 %.

Tämä tutkimus hyväksyttiin Mahidolin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan lääketieteellisen tiedekunnan, Sirirajin sairaalan ja Mahidolin yliopiston eettisessä toimikunnassa (Ethical Committee on Research Involving Human Subjects, Faculty of Medicine, Siriraj Hospital, Mahidol University), ja se oli Helsingin julistuksen (1975) ohjeiden mukainen. Kaikilta tutkimushenkilöiltä saatiin kirjallinen tietoinen suostumus.

2.1. Tilastollinen analyysi

Parittaista t-testiä käytettiin vertaamaan hydratoitumisen ja elastisuuden perusarvoja tutkimus- ja kontrolliryhmien välillä. Parittaista t-testiä käytettiin verrattaessa lähtötilanteen hydrataatio- ja elastisuusarvoja 4 viikon voidekokeilujakson jälkeen saatuihin arvoihin. ANOVA-testiä (toistuva varianssianalyysi) käytettiin vertaamaan ihon kosteutta molempien koehenkilöiden molempien volaaristen kyynärvarsien välillä lähtötilanteessa, välittömästi levityksen jälkeen ja tunnin välein levityksen jälkeen 10 tunnin ajan. Bonferronin jälkitestiä käytettiin myös vertaamaan ihon kosteutta kunkin aikavälien välillä. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SPSS-ohjelmiston versiolla 16.0.

3. Tulokset

Tutkimuksen ensimmäisessä osassa 57 alkuperäisestä kuudestakymmenestä vapaaehtoisesta (29 MPS-tautia sairastavaa, 28 kontrolliryhmää; molempien ryhmien keski-ikä 36 vuotta) suoritti neljän viikon tutkimusprotokollan. Ihon kosteuden keskimääräiset lähtöarvot MPS- ja vertailuryhmässä olivat 49,04 (±5,80) ja 47,86 (±6,74) . Ihon kimmoisuuden (R5) keskimääräiset lähtötasoarvot MPS- ja vertailuryhmässä olivat 54,24 ja 54,95 .

Korneometrillä mitattujen ihon kosteusarvojen tilastollinen analyysi lähtötilanteessa ja 4 viikon tutkimusjakson jälkeen osoitti tilastollisesti merkitsevää parannusta ihon kosteudessa molemmissa ryhmissä (kuvat 1(a) ja 1(b)). Lisäksi havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero kosteuden paranemisen asteessa, kun verrattiin kosteuden lisääntymisen määrää kontrolli- ja tutkimusryhmien välillä.

(a)

(b)

(a)
(b)

Kuva 1

32.1 %:lla Vehikkeli-kontrollihenkilöistä (a) ja 58,6 %:lla MPS-henkilöistä (b) havaittiin ihon kosteuden paranemista normaaliksi 4 viikon käytön jälkeen .

Vaikka Cutometer-lukema osoitti tilastollisesti merkitsevää kimmoisuuden paranemista molemmissa ryhmissä 4 viikon jakson jälkeen (kuva 2), tilastollisesti merkitsevää eroa kimmoisuuden paranemisen asteessa ei havaittu kontrolli- ja tutkimusryhmien välillä .

Kuva 2

Ei merkittävää eroa ihon kimmoisuudessa molempien ryhmien välillä .

Kukaan vapaaehtoisista vapaaehtoisista ei raportoinut minkäänlaisia haittoja kontrolli- tai tutkimushoidosta koko tutkimusjakson aikana.

Tutkimuksen toisessa osassa kaikki 20 koehenkilöä suorittivat 10 tunnin tutkimusprotokollan. Tilastollinen analyysi varmisti, että potilaan ikä, huoneen lämpötila ja ilmankosteus eivät eronneet merkittävästi 10 tunnin tutkimusjakson aikana. Koehenkilöiden keski-ikä oli 33,0 vuotta . Huoneen lämpötila oli 24,33 °C ja ilmankosteus 60,82 %. Ihon kosteuden keskimääräiset perusarvot MPS- ja kontrollipuolella olivat 41,87 ja 40,68. Sarveiskalvomittarilla mitattujen ihon kosteusarvojen tilastollinen analyysi osoitti, että ihon kosteudessa ei ollut merkittäviä eroja MPS- ja kontrollipuolen välillä ennen hoitoa. MPS-puolen ihon kosteuspitoisuus parani kuitenkin merkittävästi heti käytön jälkeen, ja tämä parannus säilyi 10 tunnin ajan yksittäisen käytön jälkeen (kuva 3). Yksikään vapaaehtoisista ei ilmoittanut MPS:n aiheuttamista haittavaikutuksista koko tutkimusjakson aikana.

Kuva 3

Ihon kosteuspitoisuus MPS-puolella säilyi 10 tunnin ajan kerta-annoksen jälkeen.

4. Pohdinta

MPS-voiteen sisältämä mukopolysakkaridipolysulfaatti muistuttaa elimistön omia mukopolysakkarideja. Paikallisesti käytettävän MPS:n farmakologiset ominaisuudet korreloivat hyvin dokumentoitujen kliinisten vaikutusten kanssa . Tutkimuksen ensimmäisessä osassa osoitimme, että MPS-voiteen käyttö kahdesti päivässä 4 viikon ajan paransi merkittävästi ihon kosteutta verrattuna vastaavaan kontrollivoidepohjaan. Tuloksemme voidaan selittää ottamalla huomioon MPS:n kemiallinen rakenne, joka on glykosaminoglykaanijohdannainen (GAG), jossa on runsaasti hydroksyyliryhmiä ja joka muodostaa helposti vetysidoksia viereisten vesimolekyylien kanssa. Veden liittyminen MPS-molekyyleihin estää veden haihtumista, mikä vähentää ympäröivän ihon kuivumista.

Havainto, että MPS:n johdonmukainen käyttö parantaa ihon kosteutta, on tärkeä havainto, sillä ihon heikentynyt kosteus on yhteydessä lukuisiin ihosairauksiin, kuten ihon valovanhenemiseen ja kseroosiin. Ihon valorappeutuminen korreloi GAG:ien keskittyneeseen laskeutumiseen keski- ja syvällä dermiksessä verrattuna GAG:ien diffuusiin jakautumiseen terveessä auringolta suojatussa dermiksessä, jossa näitä makromolekyylejä on dermiksen läpi kollageeninippujen välissä . Vaikka auringon vaurioittama iho sisältää lisääntyneitä määriä glykosaminoglykaaneja, nämä molekyylit eivät ehkä pysty toimimaan samalla tavalla kuin auringolta suojattu iho, kun otetaan huomioon elastisten materiaalien muutokset. Eräänä glykosaminoglykaanityyppinä MPS:n paikallinen käyttö voi johtaa GAG:ien tasaisempaan jakautumiseen kuin terveessä, UV-vaurioitumattomassa dermiksessä. Nämä tasaisesti jakautuneet GAG:t voivat sitten edistää nesteytystä ja auttaa ravinteiden ja solujen aineenvaihduntatuotteiden liikkumista.

Xeroosi, jolle on kliinisesti ominaista kutiava, kuiva, halkeileva ja halkeileva iho, johon liittyy hilseilyä, on yhä yleisempi iäkkäillä, koska iäkkäiden ihmisten tali- ja hikirauhasten aktiivisuus on vähentynyt . Tälle tilalle ominaiset halkeamat ja halkeamat johtuvat ihon vesihäviöstä, ja siksi tätä tilaa voidaan parantaa MPS:n käytöllä.

MPS:n ihoimeytymistä ihmisellä tutkittiin in vitro. Tulokset osoittivat, että MPS tunkeutui ihoon ja pystyi pääsemään ihokerroksiin tehokkaina pitoisuuksina . MPS:n imeytyminen systeemiseen verenkiertoon oli kuitenkin liian vähäistä vaikuttaakseen veren hyytymiseen . Tämä voidaan tulkita siten, että MPS saattaa jäädä ”loukkuun” dermikseen, mikä johtaa lisääntyneeseen epidermaaliseen vedenpidätyskykyyn. Koska MPS sisältää organoheparinoidiyhdisteitä, hyaluronihappoa, glykosaminoglykaaneja jne. Hyaluronihappo- ja glykosaminoglykaanipitoisuuksien lisääntyminen saattaa parantaa ihon kosteuspitoisuutta.

Kummassakin ryhmässä elastisuus parani tilastollisesti merkitsevästi, kun verrattiin lähtötasoa ja 4 viikkoa kestäneen joko voidepohjan tai MPS:ää sisältävän voiteen käytön jälkeistä aikaa. MPS:n käyttö ei kuitenkaan johtanut ihon kimmoisuuden merkittävään paranemiseen verrattuna kontrollivoidepohjaan, mikä osoittaa, että MPS:n fysiologinen vaikutus ihoon ei sisällä kollageenin tuotannon lisääntymistä niin merkittävästi, että se johtaisi kliinisesti havaittavaan ihon kimmoisuuden paranemiseen. Näin ollen voidepohjan muut ainesosat, esimerkiksi glyseriini ja nestemäinen parafiini, saattavat olla vastuussa ihon kimmoisuuden paranemisesta molemmissa ryhmissä.

Tutkimuksen toisessa osassa osoitimme, että MPS:n kerta-annostelu paransi merkittävästi ihon kosteutta vähintään 10 tunnin ajan peräkkäin verrattuna vastaavaan kontrollivoidepohjan annosteluun. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että MPS voi toimia hyödyllisenä hoitona kseroosin hoidossa havainto, että MPS vaikutti, voidaan selittää ottamalla huomioon MPS:n kemiallinen rakenne. MPS:llä, glykosaminoglykaanien (GAG) johdannaisella, on runsaasti hydroksyyliryhmiä, jotka muodostavat helposti vetysidoksia viereisten vesimolekyylien kanssa. Veden liittyminen MPS-molekyyleihin estää veden haihtumista, jolloin ympäröivän ihon kuivuminen vähenee.

5. Johtopäätökset

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus osoitti, että MPS paransi ihon kosteutta mutta ei ihon kimmoisuutta naisilla, joilla oli kuiva iho, verrattuna ajoneuvokontrolliin. MPS pystyi myös parantamaan ihmisen ihon kosteutta vähintään 10 tunnin ajan yksittäisen levityksen jälkeen. Tuleviin tutkimusharkintoihin tulisi kuulua MPS:n vaikutuksen arviointi erityisiin kseroottisiin ihotiloihin sekä optimaalisten MPS-pitoisuuksien määrittäminen tällaisen tilan hoidossa.

Tekijöiden panos

Tohtori W. Manuskiatilla oli täysi pääsy kaikkiin tutkimuksen tietoihin, ja hän ottaa vastuun tietojen eheydestä ja tietojen analyysin tarkkuudesta. Tutkimuskonsepti ja -suunnittelu: Tohtorit R. Wanitphakdeedecha ja W. Manuskiatti: Tohtorit R. Wanitphakdeedecha ja W. Manuskiatti. Aineiston analyysi ja tulkinta: Tohtorit R. Wanitphakdeedecha ja W. Manuskiatti. Käsikirjoituksen laatiminen: Tohtori S. Eimpunth. Artikkelin kriittinen tarkistaminen tärkeän älyllisen sisällön osalta: Tohtori W. Manuskiatti. Tilastollinen analyysi: Tohtori R. Wanitphakdeedecha. Rahoituksen saanti: ei rahoitusta. Hallinnollinen, tekninen tai aineellinen tuki: Tohtori W. Manuskiatti. Tutkimuksen valvonta: Tohtori W. Manuskiatti.

.