Mr. Subin perustivat Kanadan Torontossa vuonna 1968 kaksi ystävää, kirjanpitäjä Jack Levinson ja liikunnanopettaja Earl Linzon, 1500 dollarin alkupääomalla. Perustajien tavoitteena oli myydä laadukasta ruokaa, tarjoilla sitä nopeasti, tehdä siitä tuoretta ja ennen kaikkea antaa asiakkaille vastinetta rahoilleen.

Ensimmäinen Mr. Sub -ravintola, jonka silloinen nimi oli Mr. Submarine, avattiin Yorkville Avenuen 130:ssä, muunnetun viktoriaanisen rivitalon pohjakerroksessa. Myönteisen vastaanoton jälkeen perustajat avasivat toisen ravintolan viisi kuukautta myöhemmin.

Vuonna 1972 Mr. Submarine myi ensimmäisen franchising-oikeutensa, ja siitä tuli virallisesti Mr. Sub vuonna 1990.

1990-luvun puolivälin jälkeen Mr. Sub ajautui taantumaan, koska Kanadassa otettiin käyttöön Subwayn franchising-järjestelmä. Vuonna 2005 spekuloitiin, että Second Cup -kahvilaketjun entinen omistaja Michael Bregman harkitsi ketjun ostamista. Muita mahdollisia ostajaehdokkaita ovat olleet muun muassa Swiss Chalet’n emoyhtiö Cara Operations ja KFC-operaattori Priszm Canadian Income Fund. Donitsiketju Country Style oli lyhyesti kiinnostunut MR.SUB:sta vuonna 2005.

18. elokuuta 2011 MTY Food Group, joka tuolloin omisti Country Stylen, ilmoitti ostavansa Mr. Subin lokakuun 2011 lopussa 23 miljoonalla dollarilla.

Mr. Sub oli alun perin Kanadan ainoa merkittävä franchising-vähittäismyyjä, joka tarjosi submarine-voileipiä, kunnes amerikkalaiset ketjut, kuten Subway, tulivat. Nyt se kohtaa kovaa kilpailua useiden pikapalvelumerkkien taholta, jotka selviytyvät pienissä kaupungeissa/maaseutumarkkinoilla, sekä tavallisten take-out-paikkojen taholta, jotka ovat aina tarjoilleet voileipiä.