KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Plerixafor on CXCR4-kemokiinireseptorin estäjä ja estää sen sukulaisligandin, stroomaalisen solutekijä-1α:n (SDF-1α), sitoutumisen. SDF-1α:lla ja CXCR4:llä tiedetään olevan merkitystä ihmisen hematopoieettisten kantasolujen (HSC) kulkeutumisessa ja kotiutumisessa luuydinosastoon. Kun kantasolut ovat saapuneet luuytimeen, kantasolujen CXCR4 voi auttaa ankkuroimaan nämä solut luuytimen matriisiin joko suoraan SDF-1α:n kautta tai muiden adheesiomolekyylien induktion kautta. Hoito plerixaforilla johti leukosytoosiin ja verenkierrossa olevien hematopoieettisten esisolujen lisääntymiseen hiirillä, koirilla ja ihmisillä. Plerixaforilla mobilisoidut CD34+-solut kykenivät tarttumaan ja niillä oli pitkäaikainen repopulaatiokyky jopa vuoden ajan koiraeläinten elinsiirtomalleissa.

Farmakodynamiikka

Tietoja perifeerisen veren CD34+-solujen lukumäärän moninkertaisesta lisääntymisestä (soluja/ml) afereesipäivän aikana arvioitiin kahdessa lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jotka tehtiin NHL:ää sairastavilla potilailla ja MM:aa sairastavilla potilailla (Tutkimus 1). ja Tutkimus 2. Taulukossa 3 on yhteenveto CD34+-solujen määrän (soluja/ml) kertaisesta lisääntymisestä 24 tunnin aikana, joka alkoi ensimmäistä afereesia edeltävänä päivänä ja päättyi seuraavana aamuna juuri ennen ensimmäistä afereesia. Tämän 24 tunnin jakson aikana Mozobil-kerta-annos tai lumelääke annettiin 10-11 tuntia ennen afereesia.

Taulukko 3: Perifeerisen veren CD34+-solujen määrän kertaistuminen G-CSF-esikäsittelyn ja Plerixaforin antamisen jälkeen

Tutkimus	Mozobil ja G-CSF		Placebo ja G-CSF
	Mediaani	Keskiarvo (SD)	Mediaani	Keskiarvo (SD)
Tutkimus 1	5.0	6.1 (5.4)	1.4	1.9 (1.5)
Tutkimus 2	4.8	6.4 (6.8)	1.7	2.4 (7.3)

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä Mozobilin farmakodynaamisissa tutkimuksissa CD34+-solujen mobilisaatiohuippu havaittiin 6-9 tunnin kuluttua antamisesta. Mozobilin farmakodynaamisissa tutkimuksissa yhdessä G-CSF:n kanssa terveillä vapaaehtoisilla havaittiin perifeerisen veren CD34+-solujen määrän pysyvää nousua 4-18 tunnin kuluttua plerixaforin antamisesta CD34+-solujen huippuluvun ollessa 10-14 tunnin välillä.

QT/QTc-ajan pidentyminen

Ei ole viitteitä siitä, että Mozobililla olisi QT/QTc-aikaa pidentävä vaikutus kerta-annoksilla 0,40 mg/kg:aan asti. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, ristikkäistutkimuksessa 48 terveelle koehenkilölle annettiin ihonalainen kerta-annos plerixaforia (0,24 mg/kg ja 0,40 mg/kg) ja lumelääkettä. Huippupitoisuudet 0,40 mg/kg Mozobililla olivat noin 1,8-kertaiset verrattuna huippupitoisuuksiin 0,24 mg/kg:n ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen.

Farmakokinetiikka

Plerixaforin 0,24 mg/kg:n kerta-annoksen farmakokinetiikkaa arvioitiin NHL- ja MM-potilailla sen jälkeen, kun potilaita oli esikäsitelty G-CSF:llä (10 mikrogrammaa/kg kerran vuorokaudessa neljän peräkkäisen päivän ajan). Plerixaforin kinetiikka on lineaarinen annosalueella 0,04 mg/kg – 0,24 mg/kg. Plerixaforin farmakokinetiikka oli samanlainen kaikissa kliinisissä tutkimuksissa terveillä koehenkilöillä, jotka saivat plerixaforia yksinään, ja NHL- ja MM-potilailla, jotka saivat plerixaforia yhdessä G-CSF:n kanssa.

Populaatiofarmakokineettiseen analyysiin sisällytettiin plerixaforia koskevat tiedot 63:lta koehenkilöltä (NHL-potilailta, MM-potilailta, koehenkilöiltä, joilla oli vaihtelevan asteinen munuaisten vajaatoiminta, ja terveiltä koehenkilöiltä), jotka saivat yksittäisen SC-annoksen plerixaforia (0,04 mg/kg – 0,24 mg/kg). Plerixaforin pitoisuus-aikaprofiilia kuvaavaksi todettiin kaksijakoinen dispositiomalli, jossa imeytyminen ja poistuminen tapahtuvat ensimmäisen kertaluvun mukaisesti. Puhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman (CLCR) sekä jakautumistilavuuden ja kehon painon välillä havaittiin merkitseviä suhteita. Jakaantumispuoliintumisajan (t½α) arvioitiin olevan 0,3 tuntia ja terminaalisen populaatiopuoliintumisajan (t½β) 5,3 tuntia potilailla, joilla oli normaali munuaistoiminta.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että mg/kg:iin perustuva annostus johtaa plerixaforialtistuksen (AUC0-24h) lisääntymiseen kehon painon kasvaessa. Plerixaforin farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan vertailemiseksi 0,24 mg/kg-pohjaisen ja kiinteän (20 mg) annoksen jälkeen tehtiin seurantatutkimus NHL:ää sairastavilla potilailla (N=61), joille annettiin 0,24 mg/kg tai 20 mg plerixaforia. Tutkimus tehtiin enintään 70 kg painaville potilaille. Kiinteä 20 mg:n annos osoitti 1,43-kertaista suurempaa altistusta (AUC0-10h) kuin 0,24 mg/kg:n annos (taulukko 4). Kiinteä 20 mg:n annos osoitti myös numeerisesti korkeampaa vasteosuutta (5,2 % paikallisen laboratorion tietojen perusteella ja 11,7 % keskuslaboratorion tietojen perusteella) tavoitteen ≥5 x 106 CD34+-solua/kg saavuttamisessa kuin mg/kg-pohjainen annos. Mediaaniaika ≥5 x 106 CD34+-solua/kg saavuttamiseen oli kuitenkin 3 päivää molemmissa hoitoryhmissä, ja turvallisuusprofiili ryhmien välillä oli samanlainen. Näiden tulosten perusteella FDA:n tarkastajat tekivät lisäanalyysin, ja 83 kg:n ruumiinpaino valittiin sopivaksi raja-arvoksi, jonka perusteella potilaat siirrettiin kiinteästä annostelusta painoon perustuvaan annosteluun.

Taulukko 4: Systeemisen altistuksen (AUC0-10h) vertailu kiinteän ja painoon perustuvan annostelun välillä

Regiimi	Geometrinen AUC-keskiarvo
Kiinteä annos 20 mg:n annostelu (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Suhde (90 % CI)	1,43 (1,32,1.54)

Plerixaforin 0,24 mg/kg annoksesta yli 160 kg painavilla potilailla on vain vähän kokemusta. Siksi annos ei saa ylittää 160 kg painavan potilaan annosta (ts, 40 mg/vrk, jos CLCR on yli 50 ml/min, ja 27 mg/vrk, jos CLCR on enintään 50 ml/min).

Asabsorptio

Huippupitoisuudet plasmassa esiintyvät noin 30-60 minuutin kuluttua SC-annoksen ottamisesta.

Jakaantuminen

Plerixafori sitoutuu ihmisen plasman valkuaisaineisiin jopa 58 %:sti. Plerixaforin näennäinen jakautumistilavuus ihmisellä on 0,3 L/kg osoittaen, että plerixafori rajoittuu suurelta osin verisuonten ulkopuoliseen nestetilaan, mutta ei rajoitu siihen.

Metabolia

Plerixaforin metaboliaa arvioitiin in vitro -määrityksillä. Plerixafor ei metaboloidu, kuten osoitettiin määrityksissä, joissa käytettiin ihmisen maksan mikrosomeja tai ihmisen primaarisia hepatosyyttejä, eikä sillä ole in vitro inhiboivaa aktiivisuutta tärkeimpiä lääkeaineita metaboloivia sytokromi P450 -entsyymejä (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5) kohtaan. Ihmisen hepatosyyteillä tehdyissä in vitro -tutkimuksissa plerixafor ei indusoi CYP1A2-, CYP2B6- tai CYP3A4-entsyymejä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että plerixaforilla on vähäinen potentiaali osallistua sytokromi P450:stä riippuvaisiin lääkeaineinteraktioihin.

Eliminoituminen

Plerixaforin pääasiallinen eliminaatioreitti on virtsaan. Terveille vapaaehtoisille, joilla oli normaali munuaistoiminta, annetun 0,24 mg/kg:n annoksen jälkeen noin 70 % annoksesta erittyi virtsaan kantalääkkeenä ensimmäisten 24 tunnin aikana annon jälkeen. Terveillä koehenkilöillä ja potilailla tehdyissä tutkimuksissa terminaalinen puoliintumisaika plasmassa vaihtelee 3 ja 5 tunnin välillä. Kliinisesti havaittuja pitoisuuksia vastaavilla pitoisuuksilla plerixafor ei toiminut P-glykoproteiinin substraattina tai estäjänä in vitro -tutkimuksessa MDCKII- ja MDCKII-MDR1-solumalleilla.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Kerta-annoksen 0,24 mg/kg SC jälkeen plerixaforin puhdistuma pieneni henkilöillä, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta, ja se korreloi positiivisesti CLCR:n kanssa. Plerixaforin keskimääräinen AUC024h oli lievää (CLCR 51-80 ml/min), keskivaikeaa (CLCR 31-50 ml/min) ja vaikeaa (CLCR <31 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä 7 %, 32 % ja 39 % suurempi kuin terveillä koehenkilöillä, joiden munuaistoiminta oli normaali. Munuaisten vajaatoiminnalla ei ollut vaikutusta Cmax-arvoon. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti suurentuneen altistuksen (AUC0-24h) potilailla, joilla oli keskivaikea ja vaikea munuaisten vajaatoiminta, verrattuna potilaisiin, joiden CLCR >50 ml/min. Nämä tulokset tukevat annoksen pienentämistä kolmanneksella potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLCR ≤50 ml/min), jotta altistus vastaisi altistusta potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että mg/kg-pohjainen annos johtaa plerixaforialtistuksen (AUC0-24h) lisääntymiseen ruumiinpainon kasvaessa; sen vuoksi, jos CLCR on ≤50 ml/min, annos ei saisi ylittää 27 mg/vrk.

Koska plerixafori eliminoituu ensisijaisesti munuaisten kautta, plerixaforin samanaikainen anto sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka heikentävät munuaistoimintaa tai kilpailevat aktiivisen tubulaarisen erityksen kanssa, saattaa suurentaa seerumin plerixaforin tai samanaikaislääkkeen seerumipitoisuuksia. Plerixaforin samanaikaisen antamisen vaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, jotka eliminoituvat munuaisten kautta tai joiden tiedetään vaikuttavan munuaisten toimintaan, ei ole arvioitu.

Rotu

Kliiniset tiedot osoittavat samanlaista plerixaforin farmakokinetiikkaa valkoihoisilla ja afroamerikkalaisilla, eikä muiden rotu/etnisten ryhmien vaikutusta ole tutkittu.

Sukupuoli

Kliiniset tiedot eivät osoita sukupuolen vaikutusta plerixaforin farmakokinetiikkaan.

Aika

Kliiniset tiedot eivät osoita iän vaikutusta plerixaforin farmakokinetiikkaan.

Kliiniset tutkimukset

Kahdessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimukset 1 ja 2) arvioitiin Mozobilin tehoa ja turvallisuutta yhdessä G-CSF:n kanssa non-Hodgkinin lymfoomassa (NHL) Tutkimus AMD 3100-3101 (jäljempänä tutkimus 1) (NCT00103610) ja multippeli myelooma (MM) Tutkimus AMD 3100-3102 (jäljempänä tutkimus 2) (NCT00103662). Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Mozobil 0,24 mg/kg tai lumelääkettä joka ilta ennen afereesiä. Potilaat saivat päivittäin aamuisin 10 mikrogrammaa/kg G-CSF:ää neljän päivän ajan ennen ensimmäistä Mozobil- tai lumelääkeannosta ja joka aamu ennen afereesia. Kaksisataa yhdeksänkymmentäkahdeksan (298) NHL-potilasta otettiin mukaan tutkimuksen 1 ensisijaisiin tehoanalyyseihin. Keski-ikä oli 55 vuotta (vaihteluväli 29-75) Mozobil- ja 58 vuotta (vaihteluväli 22-75) Mozobil- ja lumelääkeryhmissä, ja 93 prosenttia tutkittavista oli valkoihoisia. Tutkimuksessa 2 ensisijaisiin tehoanalyyseihin otettiin mukaan 302 MM-potilasta. Keski-ikä (58 vuotta) ja iän vaihteluväli (28-75) olivat samankaltaiset Mozobil- ja lumelääkeryhmissä, ja 81 % tutkittavista oli valkoihoisia.

Tutkimuksessa 1 59 % NHL-potilaista, jotka mobilisoitiin Mozobililla ja G-CSF:llä, keräsi perifeerisestä verestä neljässä tai harvemmassa afereesikierrossa ≥5 x 106 CD34+-solua/kg, kun vastaava luku oli 20 % potilailla, jotka mobilisoitiin lumelääkkeellä ja G-CSF:llä (p <0,001). Muut CD34+-solujen mobilisoinnin tulokset osoittivat samankaltaisia tuloksia (taulukko 5).

Taulukko 5: Tutkimuksen 1 tehotulokset -CD34+-solujen mobilisointi NHL-potilailla

Tutkimuksen 1 tehotulokset -CD34+-solujen mobilisointi NHL-potilailla

Mozobil-ryhmässä ≥5 x 106 CD34+-solua/kg saavutettiin mediaanissa 3 vuorokauden kuluessa, kun taas lumelääkettä saaneessa ryhmässä aikaa oli 3 vuorokautta ja lumelääkeryhmässä ei ollut mahdollista arvioida. Taulukossa 6 esitetään niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ≥5 x 106 CD34+-solua/kg afereesipäivään mennessä.

Taulukko 6: 001). Muut CD34+-solujen mobilisoinnin tulokset osoittivat samankaltaisia tuloksia (taulukko 7).

Taulukko 7: Tutkimuksen 2 tehotulokset – CD34+-solujen mobilisointi multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla

Tutkimuksen 2 tehotulokset – CD34+-solujen mobilisointi multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla

Aika, joka kului mediaanina, ennen kuin oli saavutettu arvoa ≥6 x 106 CD34+-solua/kg, oli Mozobil-ryhmässä 1 vuorokausi ja lumelääkeryhmässä 4 vuorokautta. Taulukossa 8 esitetään niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ≥6 x 106 CD34+-solua/kg afereesipäivään mennessä.

Taulukko 8: Tutkimus 2 – Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ≥6 x 106 CD34+-solua/kg afereesipäivään mennessä MM-potilailla

Kantasolusiirron jälkeiseen verensiirtoon siirtymiseen kuluvaan aikaan ja siirteen pysyvyyteen voivat vaikuttaa monet tekijät. Vaiheen 3 tutkimuksissa verensiirron saaneilla potilailla neutrofiilien ja verihiutaleiden siirtymiseen kulunut aika ja siirteen kestävyys olivat samanlaisia eri hoitoryhmissä.