Mitogeenit ovat tärkeitä syöpätutkimuksessa niiden solusykliin kohdistuvien vaikutusten vuoksi. Syöpä määritellään osittain solusyklin hallinnan puuttumisena tai epäonnistumisena. Tämä on yleensä kahden poikkeavuuden yhdistelmä: ensinnäkin syöpäsolut menettävät riippuvuutensa mitogeeneistä. Toiseksi, syöpäsolut ovat vastustuskykyisiä antimitogeeneille.

Riippumattomuus mitogeeneistäEdit

Syöpäsolut eivät tarvitse solusyklin jatkamiseen endogeenisiä tai ulkoisia mitogeenejä, vaan ne pystyvät kasvamaan, selviytymään ja lisääntymään ilman mitogeenejä. Syöpäsolut voivat menettää riippuvuutensa ulkoisista mitogeeneistä monin eri tavoin.

Ensiksi syöpäsolut voivat tuottaa omia mitogeenejä, mitä kutsutaan autokriiniseksi stimulaatioksi. Tämä voi johtaa tappavaan positiiviseen takaisinkytkentään – kasvainsolut tuottavat omia mitogeenejaan, jotka stimuloivat lisää kasvainsoluja lisääntymään, jotka voivat sitten tuottaa vielä enemmän mitogeenejä. Esimerkkinä voidaan mainita yksi varhaisimmista tunnistetuista onkogeeneistä, simian sarkoomaviruksen p28sis, joka aiheuttaa tuumorigeneesin isäntäeläimessä. Tutkijat havaitsivat, että p28sis:n aminohapposekvenssi on lähes identtinen ihmisen verihiutaleista peräisin olevan kasvutekijän (PDGF) kanssa. Näin ollen simian sarkoomaviruksen muodostamat kasvaimet eivät enää ole riippuvaisia PDGF:n vaihteluista, jotka säätelevät solujen kasvua, vaan ne voivat tuottaa omia mitogeenejaan p28siksen muodossa. Kun p28sis:n aktiivisuus on riittävä, solut voivat lisääntyä rajoituksetta, mikä johtaa syöpään.

Toiseksi syöpäsoluilla voi olla mutatoituneita solupinnan reseptoreita mitogeeneille. Mitogeenireseptoreissa esiintyvä proteiinikinaasidomeeni on usein hyperaktivoitunut syöpäsoluissa, ja se pysyy päällä myös ilman ulkoisia mitogeenejä. Lisäksi joihinkin syöpiin liittyy mitogeenisten reseptorien ylituotantoa solujen pinnalla. Tässä mutaatiossa solut stimuloituvat jakautumaan epätavallisen alhaisilla mitogeenipitoisuuksilla. Yksi tällainen esimerkki on HER2, reseptorityrosiinikinaasi, joka reagoi mitogeeniin EGF. HER2:n yliekspressio on yleistä 15-30 prosentissa rintasyövistä, mikä mahdollistaa solusyklin etenemisen jopa erittäin alhaisilla EGF-pitoisuuksilla. Kinaasiaktiivisuuden yliekspressio näissä soluissa edistää niiden lisääntymistä. Näitä kutsutaan hormoniriippuvaisiksi rintasyöviksi, sillä näissä syövissä kinaasiaktivaatio liittyy altistumiseen sekä kasvutekijöille että estradiole.

Kolmanneksi, mitogeenisen signaloinnin myötävirran efektorit mutatoituvat usein syöpäsoluissa. Tärkeä mitogeeninen signalointireitti ihmisillä on Ras-Raf-MAPK-reitti. Mitogeeninen signalointi aktivoi normaalisti Rasin, GTPaasin, joka sitten aktivoi muun MAPK-reitin, joka lopulta ilmentää proteiineja, jotka stimuloivat solusyklin etenemistä. On todennäköistä, että useimmissa, ellei kaikissa, syövissä on jokin mutaatio Ras-Raf-MAPK-reitillä, yleisimmin Rasissa. Näiden mutaatioiden ansiosta reitti aktivoituu konstitutiivisesti riippumatta mitogeenien läsnäolosta.

Resistenssi antimitogeeneilleEdit

Solujen proliferaatiota säätelevät usein paitsi ulkoiset mitogeenit myös antimitogeenit, jotka estävät solusyklin etenemisen G1:n ohi. Normaaleissa soluissa antimitogeeninen signalointi DNA-vaurion seurauksena estää soluja monistumasta ja jakautumasta. Kasvainsolut, jotka ovat resistenttejä antimitogeeneille, sallivat solusyklin etenemisen, vaikka sen pitäisi olla estetty jollakin antimitogeenisellä mekanismilla. Tämä resistenssi antimitogeeneille saattaa johtua yksinkertaisesti positiivisten mitogeenien aiheuttamasta liiallisesta stimulaatiosta. Toisissa tapauksissa kasvainsoluilla on toimintakyvyn menetysmutaatioita jossakin anti-mitogeenisen reitin osassa. Tarkastellaan esimerkiksi tunnettua anti-mitogeeniä, transformoivaa kasvutekijää (TGF-𝝱). TGF-𝝱 toimii sitoutumalla solupinnan reseptoreihin ja aktivoimalla Smad-geenin säätelijäproteiineja. Smad-proteiinit saavat sitten aikaan p15:n lisääntymisen, joka estää sykliini D1:tä ja estää solusyklin etenemistä. Monissa syövissä Smad-proteiineissa on toimintakyvyn menetysmutaatio, jolloin koko antimitogeeninen reitti mitätöityy.

Tarvitaan useita mutaatioitaEdit

Syövän lisääntymiseen ei tarvita vain yhtä vaan useita mitogeenisiä mutaatioita. Yleensä useat mutaatiot eri osajärjestelmissä (onkogeeni ja kasvainsuppressorigeeni) aiheuttavat tehokkaimmin syöpää. Esimerkiksi mutaatio, joka hyperaktivoi onkogeeni Rasin ja toinen mutaatio, joka inaktivoi kasvainsuppressori pRb:n, on paljon tuumorigeenisempi kuin kumpikaan proteiini yksinään. kasvainsolut ovat myös vastustuskykyisiä hyperproliferaatiostressivasteelle. Normaaleissa soluissa on apoptoottisia proteiineja, jotka reagoivat mitogeenisten signaalireittien liialliseen stimulaatioon käynnistämällä solukuoleman tai senesenssin. Tämä estää yleensä syövän syntymisen yksittäisestä onkogeenisestä mutaatiosta. Kasvainsoluissa on yleensä toinen mutaatio, joka estää myös apoptoottisia proteiineja ja tukahduttaa hyperproliferaatiostressivasteen.