Puutteellinen DNA-virheenkorjaus (MMR) johtaa vahvaan mutaatio-fenotyyppiin, joka tunnetaan nimellä mikrosatelliitti-instabiilisuus (MSI) ja joka on Lynchin oireyhtymään liittyvien syöpien tunnusmerkki. MSI:lle on ominaista pituusmuutokset yksinkertaisissa toistuvissa sekvensseissä, joita kutsutaan mikrosatelliiteiksi. Lynchin oireyhtymä johtuu pääasiassa mutaatioista MMR-geeneissä, pääasiassa MLH1:ssä ja MSH2:ssa, harvemmin MSH6:ssa ja harvoin PMS2:ssa, ja suurten genomisten uudelleenjärjestelyjen osuus kaikista mutaatioista on 5-20 prosenttia. MLH1:n tai MSH2:n hemiallelisia metylaatioita kutsutaan epimutaatioiksi, ja niiden on todettu aiheuttavan Lynchin oireyhtymää. Lisäksi EPCAM-geenin ituradan 3′-deleetio liittyy MSH2-metylaatioon. MSI:tä havaitaan myös noin 15 prosentissa sporadisista kolorektaalisyövistä (CRC), mahasyövistä (GC) ja endometriumsyövistä (EC) ja pienemmissä osuuksissa muissa syövissä, usein yhdessä MLH1-geenin hypermetyloitumisen kanssa. Histoni H3:n trimetylaatio Lys36:lla (H3K36 me3) on epigeneettinen histonimerkki, jota tarvittiin DNA MMR:lle in vivo. Näin ollen H3K36-trimetyylitransferaasi SETD2:n mutaatiot on raportoitu mahdolliseksi MSI:n syyksi. Geneettisiä, epigeneettisiä ja transkriptomisia eroja on havaittu syöpien välillä, joissa on ja joissa ei ole MSI:tä. Viimeaikaiset kattavat molekyylitutkimukset CRC:stä, EC:stä ja GC:stä The Cancer Genome Atlas -ohjelmassa osoittavat, että MSI+-syövät ovat erillisiä biologisia kokonaisuuksia. BRAF V600E -mutaatio liittyy erityisesti sporadisiin MSI+ CRC-syöpiin, joissa on metyloitunut MLH1, mutta se ei liity Lynchin oireyhtymään liittyviin CRC-syöpiin. Kertyvä näyttö viittaa siihen, että MSI:n ja mikroRNA:n (miRNA) välisillä vuorovaikutuksilla on merkitystä MSI-positiivisen (MSI+) syövän patogeneesissä. Toisena uutena MSI:n taustalla olevana mekanismina on osoitettu, että miR-155:n tai miR-21:n yliekspressio alentaa MMR-geenien ilmentymistä. MSI:n aiheuttamien frameshift-mutaatioiden geenikohteet osallistuvat erilaisiin solutoimintoihin, kuten DNA:n korjaukseen (MSH3 ja MSH6), solusignalointiin (TGFBR2 ja ACVR2A), apoptoosiin (BAX), epigeneettiseen säätelyyn (HDAC2 ja ARID1A) ja miRNA:n prosessointiin (TARBP2 ja XPO5), ja osajoukolla MSI+- CRC-taudit osoittavat tiettävästi mutatoitunutta miRNA-koneiston ilmiötyyppiä. Lisäksi mikrosatelliittitoistot miRNA-geeneissä, kuten hsa-miR-1273c, voivat olla uusia MSI-kohteita CRC:ssä, ja mutaatiot MRE11:n, BAX:n (BaxΔ2) ja HSP110:n (HSP110ΔE9) ei-koodaavilla säätelyalueilla voivat vaikuttaa kemoterapian tehokkuuteen. Näin ollen MSI:n ja siihen liittyvien molekyylimuutosten analyysit syövissä ovat yhä merkityksellisempiä kliinisissä tilanteissa, ja MSI on hyödyllinen seulontamarkkeri Lynchin oireyhtymää sairastavien potilaiden tunnistamiseksi ja ennusteellinen tekijä kemoterapeuttisia toimenpiteitä varten. Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto viimeaikaisista edistysaskelista MSI:n patogeneesissä ja keskitytään genomin laajuisiin analyyseihin, jotka osoittavat MSI:n ja siihen liittyvien muutosten mahdollisen käytön biomarkkereina ja uusina terapeuttisina kohteina.