FilmEdit
Vaikka Peña on ollut vakiokasvo itsenäisissä tuotannoissa vuodesta 1994 lähtien, hänen läpimurtonsa tapahtui kahdessa parhaan elokuvan Oscarin voittaneessa Paul Haggisin käsikirjoittamassa elokuvassa Million Dollar Baby (2004) ja Crash (2004). Edellisen ohjasi Clint Eastwood ja jälkimmäisen Haggis. Vaikka molemmat elokuvat ovat kriitikoiden ylistämiä, Peña sai huomiota erityisen tunteikkaasta suorituksestaan Crashissa. Seuraavana vuonna hän esiintyi Golden Globe -palkitussa sarjassa The Shield. Vuonna 2006 hän näytteli Oliver Stonen syyskuun 11. päivän 2001 iskuihin perustuvassa elokuvassa World Trade Center. Hänellä oli myös pieni rooli Alejandro González Iñárritun elokuvassa Babel. Näin hänellä on harvinainen kunnia esiintyä kolmessa peräkkäisessä Oscar-ehdokkaassa elokuvassa.
Vuonna 2006 Peña näytteli HBO:n elokuvassa Walkout Sal Castroa, meksikolais-amerikkalaista lukion opettajaa, joka inspiroi ryhmää Itä-L.A:n lukiolaisia taistelemaan chicanojen oikeuksien puolesta.
Hän näytteli Mark Wahlbergin rinnalla elokuvassa Shooter (2007) aloittelevaa FBI-agenttia Nick Memphisiä. Vuonna 2009 hän näytteli ostoskeskuksen vartijaa Seth Rogenin rinnalla Jody Hillin Observe and Report -elokuvassa.
Vuonna 2012 hän näytteli yhdessä Jake Gyllenhaalin kanssa Los Angelesin poliisia elokuvassa End of Watch. Samana vuonna hän aloitti kuvaukset César Chávez -elämäkertaelokuvassa, joka kertoo United Farm Workers -järjestön perustaneen amerikkalaisen työläisjohtajan César Chávezin elämästä. Peña näyttelee Chávezia. Hän esiintyi Brad Pittin, Shia LaBeoufin, Logan Lermanin ja Jon Bernthalin rinnalla toiseen maailmansotaan sijoittuvassa toimintaelokuvassa Fury (2014) ja näytteli Luisia elokuvassa Ant-Man (2015).
Penña oli vuonna 2015 ensemble-castin pääosanesittäjä roolistaan Marsiin matkalla olevan Ares-III-avaruusaluksen kyydissä palkitussa Ridley Scottin scifi-elokuvassa Marsilainen (The Martian).Peña tähditti elokuvassa 12 vahvaa (12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong, 12 Strong. Hän näytteli myös vuonna 2018 ilmestyneessä A Wrinkle in Time -elokuvan uusintaversiossa, jossa hän esitti päävastustajaa, The IT:tä, ihmismuodossaan (tunnetaan nimellä ”Red”). Vuonna 2020 Peña näytteli salaperäistä ja arvoituksellista herra Roarkea kriittisesti arvostellussa esiosassa Fantasy Island (elokuva)
TelevisioEdit
Joulukuussa 2017 kerrottiin, että Peña oli liittynyt Narcos-sarjan näyttelijäkaartiin sen tulevalle neljännelle kaudelle. Myöhemmin paljastui, että neljäs kausi olisi uusi sarja, Narcos: Mexico, jossa Peña näyttelisi DEA:n agentti Kiki Camarenaa.
ÄäninäytteleminenKorjaus
Peña ääninäytteli Ricky-hahmoa FX:n animaatiokomediassa Chozen. Turbossa hän äänesti Titoa ja My Little Pony: The Movie -elokuvassa hän äänesti Grubberia. Hän antoi myös laulun Margueriten hahmolle (jaksossa ’Hot Water’) suositussa animaatiosarjassa American Dad.
MusicEdit
Peña perusti vuonna 2005 Los Angelesin rockyhtyeen Nico Vega, joka on saanut nimensä äitinsä Nicolasin mukaan. Hän jätti yhtyeen vuonna 2007 keskittyäkseen näyttelijänuraansa, mutta oli mukana kirjoittamassa kappaletta ”Beast”, joka nousi Billboard Hot Rock Songs Chartin sijalle 26.