Stafylokokki-infektiot

Staphylococcus aureus ja Staphylococcus epidermidis ovat luonnollisia taudinaiheuttajia, joita esiintyy iholla, ja ne ovat siksi tavallisin infektioiden aiheuttaja palovammoissa. Nämä mikrobit tuottavat yleensä penisillinaaseja, jotka rikkovat penisilliinin β-laktaamirenkaan ja tekevät luonnolliset penisilliinit tehottomiksi näitä bakteereja vastaan.

Tätyyppisiä infektioita hoidettiin penisilliiniresistenteillä penisilliineillä, joita kutsuttiin ”metisilliiniherkiksi”. Näitä antibiootteja olivat parenteraaliset antibiootit nafcilliini, metisilliini ja oksasilliini sekä suun kautta otettavat antibiootit kloksasilliini, dikloksasilliini, nafcilliini ja oksasilliini. Penisilliiniresistenttien penisilliinien vaikutusmekanismi on samanlainen kuin muiden penisilliinien. Ne häiritsevät bakteerien soluseinän synteesiä aktiivisen lisääntymisen aikana sitoutumalla yhteen tai useampaan penisilliiniä sitovaan proteiiniin. Ne estävät peptidoglykaanisynteesin viimeisen transpeptidaatiovaiheen, mikä aiheuttaa soluseinän kuoleman ja sen seurauksena bakterisidisen vaikutuksen herkkiä bakteereja vastaan. Stafylokokkibakteerien resistenssimalli on kuitenkin muuttunut sellaiseksi, että nämä penisillinaasiresistentit penisilliinit eivät enää ole kovin tehokkaita näitä organismeja vastaan. Vuonna 2005 vain 31 prosenttia S. aureus -bakteerin palovammahaavan isolaateista Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) -sairaalassa oli herkkiä oksasilliinille, eikä yksikään S. epidermidis- ja S. haemolyticus -isolaateista ollut herkkä oksasilliinille. Penisilliiniresistenteille penisilliineille vastustuskykyisiä stafylokokki-infektioita kutsutaan MRSA:ksi (metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus) tai MRSE:ksi (metisilliiniresistentti Staphylococcus epidermidis).

Vankomysiiniä yksinään tai yhdessä muiden antiinfektiolääkkeiden kanssa on yleensä pidetty metisilliiniresistenttien stafylokokkien aiheuttamien infektioiden ensisijaisena hoitomuotona. Vuonna 2005 SBH-G:ssä 100 prosenttia kaikista stafylokokki-isolaateista oli herkkiä vankomysiinille. Vankomysiini on bakterisidinen ja näyttää sitoutuvan bakteerin soluseinään aiheuttaen glykopeptidipolymerisaation estymisen. Tämä vaikutus, joka tapahtuu eri kohdassa kuin penisilliinien vaikutus, aiheuttaa soluseinän synteesin välittömän estymisen ja sytoplasmakalvon sekundaarisen vaurioitumisen.72 Vankomysiini on kuitenkin ajasta riippuvainen mikrobilääke, mikä edellyttää, että tämän lääkkeen seerumipitoisuuden on pysyttävä koko ajan pienimmän estävän pitoisuuden (MIC) yläpuolella, jotta bakteereja tuhoava vaikutus olisi riittävä.

Hypermetabolisella palovammapotilaalla glomerulusfiltraationopeus on suurentunut ja munuaisten kautta puhdistuvan lääkkeen, vankomysiinin, erittyminen lisääntynyt. Koska palovammapotilaan vankomysiinin eliminaation vaihtelu potilaiden välillä on suurta, annostus on yksilöitävä, jotta saadaan aikaan optimaalinen ajasta riippuva seerumipitoisuus. Tehokkaat huippu- ja läpimurtopitoisuudet johdetaan tietyn bakteerilajin MIC-arvosta. Terapeuttinen huippupitoisuus vastaa suunnilleen 5-8-kertaista MIC-arvoa ja läpimurtopitoisuus 1-2-kertaista MIC-arvoa. Vankomysiinin seurannassa useimmiten mainittu niin sanottu terapeuttinen alue on 30-40 μg/ml:n huippupitoisuus ja 5-10 μg/ml:n läpimurtopitoisuus. Koska vankomysiini on pitoisuudesta riippumaton eli ajasta riippuvainen antibiootti ja koska tarkan seerumin huippupitoisuuden määrittämiseen liittyy käytännön ongelmia tämän monikomponenttisen antibiootin osalta, useimmat lääkärit ovat luopuneet seerumin huippupitoisuuksien määrittämisestä.

Kokonais-AUC/MIC-arvo saattaa olla farmakodynaaminen parametri, joka parhaiten korreloi vankomysiinin käyttöön liittyvän onnistuneen lopputuloksen kanssa, Pitkäaikainen altistuminen seerumin pitoisuuksille, jotka ovat lähellä MIC-pitoisuutta, liittyy resistenssin syntymiseen; siksi on tärkeää ylläpitää riittäviä seerumipitoisuuksia potilailla, joilla on nopea tai nopeasti vaihteleva kreatiniinipuhdistuma, kuten palovammapotilailla. On myös tiettyjä elimistön alueita, joissa tunkeutuminen on heikkoa, kuten keuhkot ja keskushermosto. Vaikuttaisi myös järkevältä estää pitoisuuksien jääminen alle optimaalisen tason potilailla, joilla on keuhkokuume tai aivokalvontulehdus, sekä potilailla, jotka saavat dialyysihoitoa munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. American Thoracic Society on hiljattain julkaissut ohjeet sairaalahoitoon, hengityskoneeseen ja terveydenhuoltoon liittyvästä keuhkokuumeesta. Näissä ohjeissa suositellaan vankomysiinin läpimurtopitoisuuksiksi 15-20 μg/ml metisilliinille resistentin Staphylococcus aureus -keuhkokuumeen hoidossa.74 Näitä suurempia pitoisuuksia saatetaan tarvita, kun kyseessä ovat eristäytyneet infektiot tai tilanteet, joissa vankomysiinin tunkeutumisen on todettu olevan heikkoa. Jotkut lääkärit suosittelevat, että nämä korkeammat vankomysiinipitoisuudet saattavat olla tarpeen myös stafylokokki-infektioiden hoidossa. Viimeaikaisissa testeissä on havaittu ”vankomysiinin MIC-arvojen hiipumista”, mikä saattaa edellyttää korkeampia vankomysiinipitoisuuksia seerumissa näiden mikro-organismien hävittämiseksi palohaavainfektioissa.74

Vankomysiini on peräisin Streptomyces orientalis -bakteereista, ja sitä kutsuttiin ennen ”Mississippin mudaksi” puhdistamattoman tuotteen ruskean värin vuoksi. Näiden proteiinipitoisten epäpuhtauksien uskotaan aiheuttaneen ototoksisuutta ja nefrotoksisuutta, joita havaittiin aikaisemmilla tuotteilla 1950-luvulla. Kun uudempia, puhtaampia valmisteita testattiin uudelleen 1970-luvulla, ne eivät kuitenkaan aiheuttaneet ototoksisuutta eivätkä juurikaan nefrotoksisuutta eläinmalleissa, ellei niitä annettu yhdessä aminoglykosidien kanssa74. Yhdessä tähän mennessä suurimmista tutkimuksista Pestotnik ja muut raportoivat, että nefrotoksisuuden esiintyvyys 1750 potilaalla oli 1,4 %.74 Palovammapotilaalla vankomysiiniä käytetään kuitenkin usein yhdessä muiden ototoksisten ja nefrotoksisten aineiden, kuten aminoglykosidien, loop-diureetin, furosemidin ja sienilääkkeen, amfoterisiinin, kanssa. Nefrotoksisuus ilmenee seerumin veren ureatypen (BUN) tai seerumin kreatiniinin ohimenevänä kohoamisena sekä glomerulussuodatusnopeuden ja kreatiniinipuhdistuman pienenemisenä. Virtsasta voi löytyä myös hyaliini- ja rakeisia valukappaleita sekä albumiinia.

Vankomysiiniä annetaan vain hitaana laskimonsisäisenä infuusiona vähintään 1 tunnin ajan. Vaikka vankomysiini-injektio on paljon puhtaampi, se voi silti aiheuttaa anafylaktoidisen reaktion, joka tunnetaan nimellä ”punaisen miehen oireyhtymä” tai ”punaisen kaulan oireyhtymä”. Tälle reaktiolle on ominaista äkillinen verenpaineen lasku, joka voi olla vakava ja johon voi liittyä punoitusta ja/tai makulopapulaarista tai eryteemaattista ihottumaa kasvoilla, kaulalla, rintakehällä ja yläraajoissa; jälkimmäistä ilmenemismuotoa voi esiintyä myös ilman hypotensiota. Koska kyseessä ei ole todellinen ”allerginen reaktio”, potilasta voidaan esihoitaa parasetamolilla ja difenhydramiinilla ennen pitkää, vähintään 90-120 minuuttia kestävää vankomysiini-infuusiota.

MRSA:n ja MRSE:n oraalinen hoito voi olla suurempi haaste palovammaklinikalle. Rifampiini on bakterisidinen antibiootti, ja sillä on tehoa näiden organismien hoidossa. Vuonna 2005 SBH-G:ssä S. aureus oli 64 %, S. epidermidis 74 % ja S. haemolyticus 76 % herkkä rifampisiinille. Rifampiini vaikuttaa estämällä bakteerien RNA-synteesiä, sitoutumalla DNA-riippuvaisen RNA-polymeraasin b-alayksikköön ja estämällä RNA:n transkription.72 Rifampiinia on kuitenkin käytettävä MRSA:n ja MRSE:n hoidossa yhdistelmänä muiden infektiolääkkeiden kanssa, koska sen resistenssiaste on korkea yksinään käytettynä. Muut infektiolääkkeet, joilla on erilainen vaikutusmekanismi MRSA:ta ja MRSE:tä vastaan, vähentävät rifampisiiniresistenssiä. Suun kautta otettavia antibiootteja, kuten Bactrim® (sulfametoksatsoli ja trimetopriimi) tai levofloksasiini, käytetään usein yhdessä rifampiinin kanssa. Vuonna 2005 SBH-G:ssä S. aureus oli 64-prosenttisesti herkkä, S. epidermidis 71-prosenttisesti herkkä ja S. haemolyticus vain 29-prosenttisesti herkkä sulfametoksatsolin ja trimetopriimin yhdistelmäantibiootille.

Sulfametoksatsoli vaikuttaa häiritsemällä bakteerien foolihapon synteesiä ja kasvua estämällä dihydrofoolihapon muodostumista para-aminobentsoehaposta; trimetopriimi estää dihydrofoolihapon pelkistymistä tetrahydrofolaatiksi, mikä johtaa peräkkäiseen foolihappopolun entsyymien estoon.72

Vuonna 2005 SBH-G:ssä S. aureus osoitti 47 %:n herkkyyttä, S. epidermidis osoitti 49 %:n herkkyyttä ja S. haemolyticus osoitti 24 %:n herkkyyttä levofloksasiinille. Levofloksasiini tuottaa antibakteerisen vaikutuksensa estämällä DNA-gyraasia herkissä organismeissa. Tämä vaikutus estää siten superkierteisen DNA:n rentoutumista ja edistää bakteerien DNA-säikeiden katkeamista.72

Litsolidi on synteettinen antibakteerinen aine uudesta antibioottien luokasta, oksatsolidinoneista, joka on liittynyt MRSA:n ja MRSE:n vastaiseen aseistukseen. Linesolidi estää bakteerien proteiinisynteesiä sitoutumalla bakteerien 23S-ribosomaalisen RNA:n 50S-alayksikön kohtaan ja estää toimivan 70S-initiaatiokompleksin muodostumisen, joka on olennainen osa bakteerien translaatioprosessia.72 Aika-tappotutkimusten tulokset ovat osoittaneet linesolidin olevan bakteriostaattinen enterokokkeja ja stafylokokkeja vastaan. Streptokokkien osalta linetsolidin todettiin olevan bakterisidinen useimmille kannoille. In vitro -tutkimukset osoittavat kuitenkin, että 23S-ribosomaalisen RNA:n pistemutaatiot liittyvät linezolidiresistenssiin, ja niitä on raportoitu joillakin Enterococcus faecium- ja Staphylococcus aureus -kannoilla.72 Vuonna 2005 SBH-G:ssä S. aureus ja S. epidermidis osoittivat molemmat 96 %:n herkkyyttä ja S. haemolyticus 99 %:n herkkyyttä linezolidille.

Linezolidin haittavaikutuksiin kuuluvat myelosuppressio (esim. anemia leukopenia, pansytopenia ja trombosytopenia), joka on yleensä palautuva lääkkeen lopettamisen jälkeen, ja Clostridium difficile -bakteeriin liittyvä koliitti. Linesolidi on myös heikko, epäselektiivinen, palautuva monoamiinioksidaasin (MAO) estäjä, ja se voi aiheuttaa serotoniiniseerumin kohonneita serotoniinipitoisuuksia ja serotoniinioireyhtymää potilailla, jotka saavat erilaisia serotoniinin takaisinoton estäjiä, kuten fluoksetiinia ja sertraliinia.

Stafylokokki-infektioita voidaan hoitaa myös kinupristiinillä/dalfopristiinillä (Synercid®). Kinupristiini/dalfopristiini on bakterisidinen ja estää bakteerien proteiinisynteesiä sitoutumalla 50S-ribosomaalisen alayksikön eri kohtiin ja estämällä siten proteiinisynteesin bakteerisolussa.72 Vuonna 2005 SBH-G:ssä S. aureus oli 97-prosenttisesti, S. epidermidis 99-prosenttisesti ja S. haemolyticus 100-prosenttisesti herkkä tälle lääkkeelle.

Merkittäviä haitallisia kardiovaskulaarisia vaikutuksia on havaittu, kun kinupristiiniä/dalfopristiiniä annetaan samanaikaisesti sytokromi P-450 isoentsyymi 3A4:n substraattien, kuten siklosporiinin, midatsolaamin ja nifedipiinin kanssa, jotka voivat aiheuttaa QT-ajan pidentymistä.72 Samanaikainen anto johtaa näiden substraattien suurentuneisiin seerumipitoisuuksiin ja mahdollisesti pitkittyneisiin/lisääntyneisiin terapeuttisiin tai haitallisiin vaikutuksiin. Clostridium difficileen liittyvää ripulia ja paksusuolen tulehdusta on myös raportoitu tämän lääkkeen käytön yhteydessä, ja niiden vakavuus vaihtelee lievästä hengenvaaralliseen. Haitallisia laskimovaikutuksia (esim. tromboflebiitti) voi esiintyä; siksi suositellaan infuusiolinjojen huuhtelua 5 %:n dekstroosi-injektiolla perifeeristen infuusioiden päätyttyä. Älä huuhtele natriumkloridi-injektiolla tai hepariinilla mahdollisten yhteensopimattomuuksien vuoksi. On raportoitu tuntemattomasta etiologiasta johtuvaa, joissakin tapauksissa vakavaa nivelkipua ja myalgiaa. Joillakin potilailla tilanne parani, kun annostelutiheyttä vähennettiin 12 tunnin välein.72

.