Peli on täysin kolmiulotteinen, näkymättömän ruudukon avulla kartoitettu; ajoneuvot kallistuvat vastaamaan mäkistä maastoa, ja ammukset voidaan realistisesti estää esteillä. Kamera on vapaasti liikkuva, ja sitä voi zoomata sisään ja ulos, kääntää ja panoroida ylös- tai alaspäin taistelukentällä navigoidessaan.

Pelissä noudatetaan tavanomaisia reaaliaikastrategian elementtejä, kuten tukikohdan rakentamista ja resurssien keräämistä, mutta Metal Fatigue eroaa muista nimikkeistä tarjoamalla pelaajille mahdollisuuden taistella jättiläismäisiä huipputeknisiä mech-tyylisiä juggernautteja vastaan, joita kutsutaan nimellä Combotit.

Combotteja voi muokata neljästä tärkeimmästä combotin osasta: ylävartalosta, yhdestä jalkaparista ja kahdesta erillisestä käsivarren osasta (pois lukien combot-pilotit). Pelissä pelaajat voivat myös pelastaa tuhoutuneita viholliskombotteja ja niiden eri osia. Pelastetut osat voidaan istuttaa pelaajan omiin comboteihin (joko kentällä olevaan combotiin tai ne voidaan tuoda takaisin ja rakentaa uuteen combotiin), ja mikä tärkeämpää, niitä voidaan tutkia ja kääntää, jolloin komponentti lisätään pelaajan teknologiakantaan.

Pelissä yksiköt eivät voi nousta arvoasteikossaan kokemuksen avulla. Yksinpelitehtävän suorittamisen jälkeen pelaaja saa kuitenkin pisteitä, joita voi käyttää combot-pilottien, ajoneuvojen tai rakenteiden päivittämiseen.

Pelissä painotetaan myös monitasoista sodankäyntiä. Taistelukenttä on jaettu kolmeen taistelutasoon: orbitaalitaso, pintataso ja maanalainen taso. Combotit, joilla on lento-ominaisuudet, voivat liikkua mielensä mukaan orbitaalitason ja pintatason välillä. Ainoastaan ajoneuvot pystyvät kulkemaan maanalaisella tasolla, jonne on mentävä pinnalta, vaikka ajoneuvojen tuotantolaitoksen voi rakentaa sen jälkeen, kun porausyksikkö on rakentanut hissin ja rakentajayksiköt on lähetetty alas.