Glover aloitti esiintymisen 1970-luvun lopulla. Hän saattoi olla ensimmäinen räppäri, joka kutsui itseään MC:ksi (master of ceremonies). Muita Furious Fiven jäseniä olivat hänen veljensä The Kidd Creole (Nathaniel Glover), Scorpio (Eddie Morris), Rahiem (Guy Todd Williams) ja Cowboy (Keith Wiggins). Yhtyeen jäsenenä Cowboy loi termin hip-hop kiusatessaan ystävää, joka oli juuri liittynyt Yhdysvaltain armeijaan, scat-laulamalla sanat ”hip/hop/hip/hip/hop” tavalla, joka jäljitteli marssivien sotilaiden rytmistä tahtia.
Grandmaster Flash & The Furious Five aloitti nauhoitukset Enjoy Recordsille ja julkaisi ”Superrappin'” vuonna 1979. Myöhemmin he siirtyivät Sugar Hill Recordsille ja olivat suosittuja R&B-listoilla bilebiiseillä kuten ”Freedom” ja ”The Birthday Party”. He julkaisivat lukuisia singlejä, saivat kultalevyn ”Freedomille” ja kiersivät. Vuonna 1982 Melle Mel alkoi kääntyä sosiaalisesti valveutuneempiin aiheisiin, erityisesti Reaganin hallinnon talous- (Reaganomics) ja huumepolitiikkaan ja niiden vaikutukseen mustaan yhteisöön.
Kappaleesta ”The Message” tuli välitön klassikko ja yksi tietoisemman hiphopin ensimmäisistä pilkahduksista. Mel äänitti rapin sessiomuusikko Duke Booteen instrumentaalikappaleen ”The Jungle” päälle. Osa Melin sanoituksista kappaleessa ”The Message” oli otettu suoraan kappaleesta ”Superrappin'”. Melle Melin lisäksi yksikään Grandmaster Flash & The Furious Five -yhtyeen jäsen ei itse asiassa esiinny levyllä. Bootee osallistui myös lauluosuuksiin (Rahiem oli myöhemmin huulisynkronoimassa Booteen osuuksia musiikkivideossa).
”The Message” saavutti platinaa alle kuukaudessa, ja siitä tuli myöhemmin ensimmäinen hiphop-levy, joka lisättiin Yhdysvaltojen National Archive of Historic Recordings -arkistoon, ja ensimmäinen hiphop-levy, joka otettiin Grammy Hall of Fameen. Mel kirjoitti myös jatkossa kappaleita kamppailusta New Yorkissa (”New York, New York”) ja selviytymisestä elämässä yleensä (”Survival (The Message 2)”). Grandmaster Flash erosi yhtyeestä Melle Melin ja heidän promoottorinsa Sylvia Robinsonin välisten sopimuskiistojen jälkeen, jotka koskivat ”The Message” -kappaleen tekijänoikeuksia. Kun Flash nosti kanteen Sugar Hill Recordsia vastaan, The Furious Fiven ryhmittymät erosivat.
Melistä tuli Grandmaster Melle Mel ja Furious Fiven johtaja. Ryhmä tuotti jatkossa huumeidenvastaisen kappaleen ”White Lines (Don’t Don’t Do It)”. Epävirallisen musiikkivideon pääosassa oli nouseva näyttelijä Laurence Fishburne ja sen ohjasi tuolloin tuntematon elokuvaopiskelija Spike Lee). Sugar Hill Records antoi levylle virheellisesti nimeksi ”Grandmaster + Melle Mel”, jotta yleisöä huijattaisiin luulemaan, että Grandmaster Flash olisi osallistunut levyn tekemiseen.
Mel saavutti suurempaa mainetta ja menestystä esiinnyttyään Beat Street -elokuvassa, jonka kappale perustui elokuvan nimeen. Hän esitti ikimuistoisen räpin Chaka Khanin menestyskappaleeseen ”I Feel for You”, joka esitteli hip hopin laajemmalle ja valtavirran R&B-yleisölle. Grandmaster Melle Mel & The Furious Five sai lisää hittejä kappaleilla ”Step Off”, ”Pump Me Up”, ”King of the Streets”, ”Jesse” ja ”Vice”, joista jälkimmäinen julkaistiin tv-sarjan Miami Vice soundtrackilla. ”Jesse” oli erittäin poliittinen kappale, jossa kehotettiin ihmisiä äänestämään silloista presidenttiehdokasta Jesse Jacksonia.
Vuonna 1988 melkein neljän vuoden tauon jälkeen Mel ja Flash yhdistyivät uudelleen ja julkaisivat albumin On The Strength, mutta kun nousevat uuden koulukunnan artistit, kuten Eric B. & Rakim, DJ Jazzy Jeff & The Fresh Prince, Public Enemy, Boogie Down Productions ja Big Daddy Kane hallitsivat hiphop-markkinoita, albumi epäonnistui surkeasti. Mel esiintyi The King Dream Chorusin ja Holiday Crew’n kanssa ”King Holiday” -kappaleella, jonka tarkoituksena oli saada tohtori Martin Luther King Jr:n syntymäpäivä julistettua kansalliseksi juhlapäiväksi. Mel esiintyi myös Artists United Against Apartheidin kanssa apartheidin vastaisessa kappaleessa ”Sun City”, jonka tarkoituksena oli estää muita taiteilijoita esiintymästä Etelä-Afrikassa, kunnes sen hallitus lopettaa apartheid-politiikkansa. Mel lopetti vuosikymmenen voittamalla kaksi Grammy-palkintoa työstään Quincy Jonesin Back On The Block- ja Q – The Autobiography of Quincy Jones -albumeilla.
Vuonna 1995 Duran Duran teki cover-version kappaleesta ”White Lines”, jossa esiintyivät Grandmaster Flash ja Melle Mel, ja se julkaistiin toisena singlenä Duran Duranin cover-albumilta Thank You’:.
Vuonna 1996 Mel oli mukana laulamassa amerikkalaisessa versiossa Cherin hittikappaleesta ”One By One”. Heidän versionsa on saatavilla vain maxi-CD-muodossa.
Vuonna 1997 Melle Mel teki sopimuksen Straight Game Recordsin kanssa ja julkaisi albumin Right Now, jossa esiintyvät Scorpio (Furious Five:sta) ja Rondo. Tämä albumi otti enemmän kovemman rap-tyylin. Se ei myynyt juuri lainkaan Yhdysvalloissa ja Isossa-Britanniassa.
Vuonna 2001 hän julkaisi nimellä Die Hard kappaleen ”On Lock” yhdessä Rondon kanssa Blazin elokuvan soundtrackilla. Die Hard julkaisi samannimisen albumin vuonna 2002 7PRecordsilla.
Mel teki 14. marraskuuta 2006 yhteistyötä kirjailija Cricket Caseyn kanssa ja julkaisi lastenkirjan The Portal In The Park, jonka mukana tulee bonus-CD hänen räppäämällään selostuksella. Siinä on myös kaksi kappaletta, ”World Family Tree” ja ”The Fountain of Truth”, tuolloin tuntemattoman Lady Gagan esittämänä Melin kanssa. Kirja julkaistiin uudelleen vuonna 2010. Myös vuonna 2006 Melle Mel kävi ammattipainikoulun. Vuonna 2007 (45-vuotiaana) hän totesi allhiphop.comin haastattelussa, että ”aion yrittää ottaa osan John Cenan rahoista ja päästä WWE:hen ja tehdä omaa juttuani”.
Tammikuun 30. päivänä 2007 Mel julkaisi ensimmäisen sooloalbuminsa Muscles. Ensimmäinen single ja musiikkivideo oli ”M3 – The New Message”. 12. maaliskuuta 2007 Melle Melistä ja The Furious Five -ryhmästä (johon liittyi DJ Grandmaster Flash) tuli ensimmäinen rap-ryhmä, joka valittiin Rock and Roll Hall of Fameen. Vastaanottopuheessaan Mel kehotti paikalla olleita ääniteteollisuuden jäseniä tekemään enemmän sen eteen, että hip hop palautettaisiin musiikki- ja taidekulttuuriksi, joka se aikoinaan oli, eikä väkivallan kulttuuriksi, jollaiseksi se on muuttunut. Hän lisäsi: ”Minua ei ole koskaan ammuttu, minua ei ole koskaan pidätetty, ja olen tehnyt hip hopia koko ikäni. En voi muuttaa asioita yksin. Tarvitsemme kaikkien apua, joten tehdään se ja hoidetaan tämä asia.”
10. lokakuuta 2008 Mel esiintyi Bronxissa sijaitsevassa kulinaarisessa seikkailuohjelmassa Bronx Flavor yhdessä juontaja Baron Ambrosian kanssa. Jaksossa ”Night at the Bodega” hän esiintyy hengellisenä mentorina horjuttaakseen Paronia liiallisesta hemmottelusta ja saadakseen hänet oikealle tielle menestykseen.
Huhtikuussa 2011 paljastui, että hän osallistuisi uuteen hip hop/pro paini -yhteistyöhön, Urban Wrestling Federationiin. Sen ensimmäinen ottelu ”First Blood” nauhoitettiin kesäkuussa 2011.
Mel esiintyi myös Ice-T:n vuonna 2012 tekemässä hiphop-dokumentissa Something from Nothing: The Art of Rap.
Elokuussa 2015 Mel esiintyi Kool Moe Deen ja Grandmaster Cazin kanssa Macklemoren ja Ryan Lewisin kappaleessa ja musiikkivideossa ”Downtown”.
Toukokuussa 2016 Mel ja Scorpio esiintyivät yhdessä Grandmasterin Furious Five ft. Melle Mel & Scorpio, julkaisivat singlen ”Some Kind of Sorry”.