McBride aloitti näyttelijänuransa vuonna 1991, jolloin hän esiintyi useissa televisiomainoksissa asiakkaille, kuten Rooms To Go:lle; hän oli myös Fordin tiedottajana. Hän debytoi televisiosarjassa ABC:n juridisen draamasarjan Matlockin jaksossa vuonna 1993, ja myöhemmin hän esiintyi vierailevana näyttelijänä useissa muissa televisiodraamasarjoissa, kuten In the Heat of the Night, American Gothic, Profiler, Walker, Texas Ranger ja Dawson’s Creek. Viimeksi mainitussa hän näytteli Ninaa – elokuvaharrastajaa, joka hurmaa Dawsonin tämän ja Jenin eron jälkeen – kauden 1. jaksossa ”Road Trip” (1998) – ja palasi vuonna 2003 sarjan finaaliin eri hahmona.
1990-luvulla McBridella oli sivurooleja useissa televisioelokuvissa, kuten Her Deadly Rival (1995) Annie Pottsin ja Harry Hamlinin vastapuolella, Close to Danger (1997) Rob Estesin kanssa, Any Place But Home (1997) ja Pirates of Silicon Valley (1999). Vuonna 1996 hän esiintyi CBS:n minisarjassa A Season in Purgatory, joka perustuu Dominick Dunnen samannimiseen romaaniin vuodelta 1993. Vuosina 2000-2010 hän työskenteli elokuvien ja mainosten casting directorina Atlantassa, Georgiassa, ja näytteli useissa lyhytelokuvissa. Vuonna 2007 ohjaaja Frank Darabont valoi McBriden ”naiseksi, jolla on lapset kotona” ensemble-roolissa scifi-kauhuelokuvassa The Mist, Thomas Janen, Laurie Holdenin ja Marcia Gay Hardenin rinnalla. McBride oli ehdolla isompaan rooliin elokuvassa, mutta ei halunnut ottaa merkittävää aikaa pois työstään casting-ohjaajana. Seuraavana vuonna hän esiintyi Lifetime-televisioelokuvassa Living Proof.
The Walking DeadEdit
McBriden aikaisemmat suhteet Darabontin kanssa johtivat siihen, että Darabont sai hänet valittua rooliin AMC:n draamasarja AMC:n televisioselostuksen The Walking Deadin roolistaan Carol Petieriksi, joka oli McBriden suurin rooli tähän mennessä. Peletier on nelikymppinen leski ja teini-ikäisen Sophian huolehtiva äiti, joka taistelee selviytyäkseen väkivaltaisessa postapokalyptisessa maailmassa, jota kansoittavat lihaa syövät zombit ja harvat eloonjääneet ihmiset, joista osa on pirullisia ja jopa vaarallisempia kuin zombit itse. McBride ei käynyt koe-esiintymisessä rooliin, jota hän piti väliaikaisena. Hän oli toistuva näyttelijä ensimmäisellä kaudella, ja hänet ylennettiin sarjan vakiojäseneksi toisella kaudella. McBriden nimi esiintyi alkuteksteissä 4. kauden ensimmäisestä jaksosta alkaen. Carol oli tarkoitus tappaa jaksossa ”Killer Within”, mutta tuottajat muuttivat lopulta suunnitelmiaan.
Sarjan edetessä McBriden hahmo kehittyy heikosta ja riippuvaisesta vahvaksi, ovelaksi ja uskolliseksi soturiksi. Hänen hahmonsa suunta on vastakkainen kahden median välillä. Sarjakuvasarjassa Carol on paljon nuorempi ja käyttäytyy neuroottisesti, itsekeskeisesti ja naiivisti. Sarjakuvissa hänestä tulee koko ajan yhä epävakaampi, jopa itsetuhoinen. Televisiosarja eroaa tästä, sillä Carol nähdään ankarana, käytännöllisenä ja myötätuntoisena yksilönä, joka on vähitellen kehittänyt sisäistä voimaa. Sarjan tuottajat Scott M. Gimple ja Robert Kirkman sanoivat vuonna 2014, että ”Carol on oma ainutlaatuinen hahmonsa; olisi karhunpalvelus Melissa McBridelle sanoa, että hän on kehittynyt sarjakuvien Caroliksi. Televisiosarjan Carol on täysin omaperäinen luomus, jonka tutkimista jatkamme sarjassa erittäin tehokkaasti. Kaikki käsikirjoittajien huoneessa rakastavat tätä hahmoa, ja olemme innoissamme siitä, mitä Melissa on tuonut pöytään. Hänestä on ehdottomasti tullut hahmo, jota kannattaa seurata, ja hänellä on todella jännittäviä juttuja edessään.”
McBride on saanut kriitikoilta kiitosta suorituksestaan Carolin roolissa, ja hän on saanut kriitikoilta positiivisia arvioita 3., 4. ja 5. tuotantokaudella. Monet kriitikot kehuivat McBriden suoritusta hänen hahmoonsa keskittyvässä 4. kauden jaksossa ”The Grove”. Toiset nostivat esiin Carolin toiminnan kauden 5 ensi-illassa ”No Sanctuary”, joka sai kriitikoilta kiitosta ja fanien myönteisen vastaanoton. Joidenkin kriitikoiden kehuista ja fanikampanjasta huolimatta McBride ei saanut ehdokkuutta vuoden 2014 Primetime Emmy -palkinnon saajaksi draamasarjan erinomaisesta miessivuosasta. Hän voitti kuitenkin 40. vuotuisen Saturn-palkinnon parhaasta naissivuosasta televisiossa ja oli ehdolla vuoden 2014 Critics’ Choice Television Award -palkinnon saajaksi parhaasta naissivuosasta draamasarjassa 4. kauden suorituksestaan. Maaliskuussa 2015 McBride oli ehdolla Fangoria Chainsaw Award -palkinnon saajaksi parhaasta naispääosasta televisiosarjassa roolistaan Carolina. Hän voitti jälleen Saturn-palkinnon parhaasta naissivuosasta televisiosarjassa 41. Saturn Awards -gaalassa, toisena vuonna peräkkäin.
McBride palaa rooliinsa Carolin roolissa spin-off-sarjassa, joka keskittyy häneen ja Daryl Dixoniin (jota esittää Norman Reedus), The Walking Deadin 11. ja viimeisen tuotantokauden päätyttyä. Angela Kang toimii showrunnerina sarjassa, jonka on määrä saada ensi-iltansa vuonna 2023.
Hyvinvointisarja alkaa vuonna 2023.