Kulttuurillisesti Meksiko vaikuttaa kielten, murteiden ja tapojen sekamelskalta. Tunnetuimpien ryhmien – esimerkiksi mayojen ja atsteekkien – lisäksi kymmenet etniset ryhmät ovat vuosisatojen kuluessa vaikuttaneet siihen monimutkaiseen kudokseen, josta Meksiko on tehty. Kauppakumppaneina, liittolaisina ja kuolemanvihollisina ne ovat taistelleet keskenään taistelukentällä ja markkinoilla vaihtaen ajatuksia ja perinteitä.
Meksikon ”emokulttuurista”, olmeekeista, on löydetty todisteita sekä Atlantin että Tyynenmeren rannikolta, mutta yhdessäkään heidän asumuksessaan ei voi vierailla paikan päällä. Mayojen edeltäjä, olmekkien sivilisaatio saavutti huippunsa tuhat vuotta ennen kristinuskoa.
He rakensivat laajoja kaupunkeja ja rakenteita, jotka edelsivät nykyaikaista pyramidia (tarkemmin sanottuna temppelikumpua). Näistä linnakkeista on todisteita muun muassa useita tonneja painavista basalttikivisistä ”muotokuvaveistoksista”, julkisista rakennuksista ja hieroglyfeihin kaiverretuista steleteistä. Rituaaliesineillä, kuten jade-Jaguar-hahmoilla, käytiin laajaa kauppaa, ja niitä on löydetty niinkin pohjoisesta kuin Meksikon laaksosta ja etelästä Keski-Amerikasta. Useissa alueen museoissa on esillä Olmec-kulttuurin esineitä. Parque Museo La Venta -museo esittelee näyttävästi kivituoleja, 8 ja 9 tonnin painoisia kolossaalisia päitä (joiden uskotaan olevan muinaisten johtajien ”muotokuvia”), jadefiguureja ja epätavallisen jaguaarinaamion mosaiikkia. Monia muita korvaamattomia esineitä löytyy Museo regional de Antropologia Carlos Pellicer Camara -museosta. Molemmat löytyvät Villahermosasta, Tabascon osavaltion liike-elämään suuntautuneesta pääkaupungista.
Kun Rooman valtakunta taantui ja kaatui, Mesoamerikassa alkoi valistuksen kulta-aika. Mayat ja zapotekit kehittivät kirjallisia käsikirjoituksia, joilla puhuttua kieltä voitiin tallentaa. Papit ennustivat tarkasti auringonpimennyksiä ja komeettojen ilmestymistä, ja käsityöläiset erikoistuivat veistämiseen, keramiikan valmistukseen ja muihin käsitöihin. Arkkitehdit rakensivat suuria kaupunkeja ja vaikuttavia jumalien muistomerkkejä Monte Albaniin, Teotihuacaniin, El Tajiniin, Xochicalcoon ja Cholulaan.
Vaikka Michoacánin Purepechat (joita kutsuttiin myös nimellä Tarascanit) rakensivatkin joitain suuria uskonnollisia rakennelmia, monet muut tärkeät ryhmät eivät jättäneet jälkeensä monumentaalisia kaupunkeja tai kaiverrettuja kiviä, vaan niiden historia on koottu yhteen vähemmän mahtipontisten fyysisten todisteiden ja varhaisten espanjalaisten kertomusten perusteella. Heidän panoksensa kuitenkin rikastuttavat tarinaa. Länsirannikon kulttuurit rakensivat savesta käyttö- ja koriste-esineitä; monet Tlaquepaquesta tai Colimasta nykyään ostettavista esineistä ovat muunnelmia muinaisista malleista. Oaxacan mixtekit kuuluivat Purepechan ohella niihin harvoihin Mesoamerikan kulttuureihin, jotka ymmärsivät ja käyttivät metallurgiaa.
Meksikon monista alkuperäiskansojen kulttuureista tunnetuin, mahtavat atsteekit olivat pohjoisten aavikoiden vähemmän kehittyneiden chichimecien jälkeläisiä. Meksikon laaksoon 1200-luvulla muuttaneet atsteekit nousivat valtaan ja maineeseen jo muutaman vuosisadan kuluttua. He rakensivat vaikuttavia pyramideja sateenjumala Tlalocille ja Huitzilopochtlille, pelottavalle sodanjumalalle. Näiden ja monien muiden jumalien lepyttämiseksi he uhrasivat säännöllisesti vangittuja sotilaita ja yhteiskunnan alempien luokkien onnettomia ihmisiä.
Asteekkien saaren pääkaupunki Tenochtitlan hämmästytti espanjalaisia kauneudellaan ja kekseliäisyydellään heidän saapuessaan sinne vuonna 1519. Tämä valtakunta, joka oli yhdistetty Texcocojärven rantaan neljän sulkukäytävän kautta ja jota ympäröivät chinampoiksi kutsutut kelluvat puutarhat, häikäisi kirkkaasti maalatuilla palatseillaan, rikkaasti pukeutuneilla herroilla ja rouvilla ja vilkkailla, eksoottisia tavaroita täynnä olevilla kauppapaikoilla.
Espanjalaisten invaasion aikaan atsteekkikansa hallitsi yli 350:tä kaupunkia, ja sillä oli pysyvää sotajoukkoa, jonka vahvuus oli noin 150 000 miestä. Ainoastaan liitot joidenkin atsteekkien tyytymättömien alamaisvaltioiden kanssa helpottivat Hernan Cortesin yllättävää voittoa tästä mahtavasta ja sotaisasta kansakunnasta vain muutaman sadan miehen armeijalla.
Espanjalaisen kolonialismin aikana monet etniset ryhmät assimiloitiin, ja ne ottivat vähitellen omakseen katolilaisuuden sekä eurooppalaiset lait ja sosiaaliset rakenteet. Toiset pakenivat valtakunnan vähiten vieraanvaraisiin paikkoihin. Esimerkiksi Sierra Madre Occidentalissa vuosisatojen ajan eristyksissä olleet huicholit pitävät vielä nykyäänkin kiinni monista muinaisista riiteistään. Muut ryhmät, kuten Keski-Meksikon otomit ja Kuparikanjonin tarahumarat, ovat sekoittaneet omia rituaalejaan Espanjan tuomiin rituaaleihin.
Tänään lähes seitsemän prosenttia Meksikon väestöstä puhuu äidinkieltä tai murretta. Vaikka tämä määrä vähenee yhteisöjen liittyessä valtavirtaan, monet nuoret puhuvat yhä muinaisia kieliä, ja heidän vanhempansa käyttävät yrttejä ja suorittavat sukupolvelta toiselle siirtyneitä rituaaleja.