Immunoterapian yhdistäminen BRAF- tai MEK:n estäjiin
On yhä enemmän näyttöä siitä, että BRAF:n tai MEK:n estäjien käyttö voi johtaa immuunijärjestelmän aktivoitumiseen ja että tämä korreloi kliinisen vasteen kanssa. T-solujen CD4+- ja CD8+-kasvaininfiltraation on raportoitu lisääntyneen merkittävästi vemurafenibi- tai dabrafenibihoidon jälkeen, ja tämä intratumoraalisen T-solutiheyden lisääntyminen korreloi kasvaimen koon pienenemisen ja nekroosin lisääntymisen kanssa (Wilmott ym., 2012). Lisäksi taudin etenemisestä kärsivien potilaiden biopsioissa CD4/CD8+ T-solujen intratumoraalinen tiheys väheni tasolle, joka havaittiin ennen BRAF-estäjähoitoa. Nämä havainnot osoittavat, että BRAF:n estäjät saattavat lisätä sytotoksisten T-solujen kykyä soluttautua metastaattiseen melanoomaan. Muut in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että solulinjojen käsittely BRAF-inhibiittorilla indusoi melanoomasolujen pinta-antigeenien ilmentymistä, mikä stimuloi antigeenispesifisten T-solujen tunnistamista melanoomasoluista. Kohonneita nekroosi- ja apoptoositasoja havaittiin myös vasteena BRAF-inhibiittoreille, jotka indusoivat immuunivasteen (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).
Monissa kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu kohdennettujen BRAF/MEK-inhibiittoreiden yhdistämistä immunoterapiaan. Vaiheen I tutkimukseen, jossa annettiin samanaikaisesti vemurafenibia ja ipilimumabia, osallistui potilaita, jotka olivat naiiveja aiemmalle hoidolle (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). Ensimmäinen kuuden potilaan kohortti sai molempia aineita täysillä hyväksytyillä annoksilla aloittaen yhden kuukauden mittaisella sisäänajojaksolla, jolloin annosteltiin kerta-annoksena vemurafenibia 960 mg kahdesti vuorokaudessa, minkä jälkeen annettiin neljä infuusiota ipilimumabia 3 mg/kg ruumiinpainoa kohti kolmen viikon välein ja samanaikaisesti kaksi kertaa vuorokaudessa annosteltua vemurafenibia. Aminotransferaasiarvojen asteen 3 kohoamista esiintyi neljällä potilaalla. Toisessa kuuden potilaan kohortissa, johon otettiin pienempi 720 mg:n vemurafenibiannos kahdesti vuorokaudessa täyden ipilimumabiannoksen kanssa, neljälle ensimmäiselle potilaalle kehittyi kohonneita aminotransferaasiarvoja. Lisäksi kahdella potilaalla (yhdellä kummassakin kohortissa) todettiin asteen 2-3 bilirubiinin kokonaispitoisuuden kohoaminen ja samanaikainen asteen 3 aminotransferaasipitoisuuden kohoaminen. Kaikki maksan haittavaikutukset molemmissa kohorteissa olivat oireettomia ja palautuvia tutkimuslääkkeiden lopettamisen tai glukokortikoidien antamisen jälkeen. Tämä tutkimus kuitenkin suljettiin potilasrekrytoinnin jatkamiselta vakavan maksatoksisuuden vuoksi.
Vemurafenibia tutkittiin myös yhdessä PD-L1-vasta-aineen atetsolitsumabin kanssa vaiheen I tutkimuksessa (Sullivan ym., 2016a). Tutkimukseen osallistui kolme eri potilaskohorttia. Ensimmäinen kohortti sai vemurafenibia 720 mg kahdesti vuorokaudessa ja samanaikaisesti atetsolitsumabia 20 mg/kg laskimoon (IV) kolmen viikon välein. Toinen kohortti aloitti täydellä annoksella vemurafenibia 960 mg kahdesti vuorokaudessa ja jatkoi päivän 56 jälkeen 720 mg:lla kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti atetsolitsumabin kanssa annoksella 15 mg/kg laskimoon 3 viikon välein. Kolmas kohortti sai vemurafenibia 960 mg kahdesti vuorokaudessa päivään 28 asti, jolloin siirryttiin pienempään 720 mg:n annokseen kahdesti vuorokaudessa ja kiinteään annokseen atetsolitsumabia 1200 mg. Alustavien 17 potilaan tietojen mukaan ORR oli 76 % kaikilla potilailla; ORR oli 33 % ensimmäisessä kohortissa, 75 % toisessa kohortissa ja 100 % kolmannessa kohortissa. Vasteen keston mediaani oli 20,9 kuukautta (6,9, ei saavutettu). Atsolitsumabiin liittyviä asteen 3 haittatapahtumia oli 41 %:lla kaikista potilaista, ja niitä esiintyi enemmän ensimmäisessä kohortissa (65 % vs. 33 % ja 38 % toisessa ja kolmannessa kohortissa). Vemurafenibiin liittyviä asteen 3 haittatapahtumia esiintyi yhdistelmäjakson aikana 59 %:lla potilaista (100 % samanaikaisessa kohortissa ja 50 % porrastetussa kohortissa). Hoitoon liittyviä asteen 4-5 haittatapahtumia ei raportoitu. Hoitoon liittyviä vakavia haittatapahtumia olivat pyreksia ja kuivuminen (n=1), jotka korjaantuivat. Yksikään atetsolitsumabiin liittyvä toksisuus ei johtanut hoidon keskeyttämiseen. Atetsolitsumabin ja vemurafenibin porrastettu annostelu vemurafenibin sisäänajon jälkeen oli paremmin siedetty kuin samanaikainen annostelu. Tähän tutkimukseen kuuluu myös meneillään oleva neljäs laajennuskohortti, jossa potilaat saavat 28 päivän sisäänajohoitovaiheen kobimetinibillä ja vemurafenibilla ja sen jälkeen vemurafenibin 720 mg:n, kobimetinibin 60 mg:n ja atetsolitsumabin 800 mg:n kolmoisyhdistelmän. Alustavat tiedot 29 potilaasta viittaavat siihen, että tämän kolmoisyhdistelmän turvallisuusprofiili on hallittavissa ja että haittavaikutukset ovat samankaltaisia kuin atetsolitsumabia ja vemurafenibia käytettäessä ja että vahvistamaton vasteosuus on 83 % (95 % CI=64,2-94,2) (Sullivan et al., 2016b).
Atsolitsumabin ja kobimetinibin yhdistelmää on tutkittu myös faasin Ib tutkimuksessa kiinteissä kasvaimissa, mukaan lukien 20 potilasta, joilla oli metastaattinen melanooma (Infante ym., 2016). Yhdistelmästä havaittiin kliinistä hyötyä BRAF-statuksesta riippumatta (BRAF-mutaatio: ORR 40 %, PFS:n mediaani 11,9 kuukautta; BRAF-villi-tyyppi: ORR 50 %, PFS:n mediaani 15,7 kuukautta). Atetsolitsumabin ja kobimetinibin turvallisuusprofiili oli myös hallittavissa, ja se oli samankaltainen kuin pelkällä atetsolitsumabilla tai kobimetinibillä ja vemurafenibilla havaittu turvallisuusprofiili.
Myös dabrafenibin ja ipilimumabin yhdistelmää on arvioitu. Vaiheen I tutkimuksessa dabrafenibi 100 mg kahdesti vuorokaudessa ja ipilimumabi 3 mg/kg kolmen viikon välein neljän annoksen ajan oli hyvin siedetty ilman maksatoksisuutta. Trametinibin lisäämiseen 1 mg kerran vuorokaudessa kolmoisyhdistelmään liittyi kuitenkin suuri määrä ruoansulatuskanavan tapahtumia, ja kahdelle seitsemästä potilaasta kehittyi asteen 3 koliitti, johon liittyi perforaatio (Puzanov ym., 2015). Tämän vuoksi ilmoittautuminen kolmoisyhdistelmähaaraan lopetettiin, kun taas dabrafenibin ja ipilimumabin yhdistelmähaaraan ilmoittautuminen jatkuu. Toisessa meneillään olevassa tutkimuksessa arvioidaan kolmoisyhdistelmää, joka koostuu dabrafenibistä 150 mg kahdesti vuorokaudessa, trametinibistä 2 mg kerran vuorokaudessa ja PD-L1-vasta-aineesta durvalumabista (MEDI4736) annoksella 10 mg/kg kahden viikon välein (Ribas, Butler, ym., 2015, Ribas, Puzanov, ym., 2015). Kaksikymmentäkuusi BRAF-mutaatiota sairastavaa pitkälle edennyttä melanoomaa sairastavaa potilasta on hoidettu, ja ORR on 69 %, ja 18 potilaasta 16:lla on jatkuva vaste. Immuuniin liittyvien haittavaikutusten voimistumista ei havaittu, vaikka hoidon jälkeistä immuunijärjestelmän aktivoitumista havaittiinkin. Erityisesti kasvaimeen tunkeutuvien CD8+ T-solujen esiintymistiheys lisääntyi, samoin kuin interferoni-γ:n ja muiden Th1-tekijöihin liittyvien tekijöiden pitoisuudet plasmassa. Näiden tulosten vahvistamiseksi tarvitaan pidempää seurantaa.
Toinen meneillään oleva vaiheen I tutkimus on KEYNOTE-022, jossa tutkitaan pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa yhdessä dabrafenibin ja trametinibin kanssa. Alustavien tietojen mukaan 15 potilasta hoidettiin pembrolitsumabilla 2 mg/kg 3 viikon välein ja dabrafenibillä 150 mg kahdesti vuorokaudessa sekä trametinibillä 2 mg vuorokaudessa (Ribas ym., 2016). Annosta rajoittavia toksisuuksia raportoitiin kolmella potilaalla; yhdellä potilaalla oli asteen 4 neutropenia, toisella asteen 4 kohonnut alaniiniaminotransferaasi ja kolmannella asteen 3 kohonnut aspartaattitransaminaasi, alaniiniaminotransferaasi ja gammaglutamyylitransferaasi; kaikki kolme keskeyttivät hoidon. Kaikki tapahtumat korjaantuivat, eikä hoitoon liittyviä kuolemantapauksia havaittu. Kymmenellä potilaalla (67 %) ilmeni asteen 3-4 tapahtumia, ja viisi potilasta (33 %) keskeytti hoidon. Vahvistamaton ORR oli 60 %. Vaiheen II tutkimuksessa arvioidaan edelleen tämän kolmoisyhdistelmän turvallisuutta ja tehoa.